鼻腔給葯內容探秘！
癌度前些天轉發了許長老鼻腔使用阿法替尼（2992）控制腦部病灶的帖子（點擊閱讀：肺癌腦轉移，讓我離死亡竟然那麼近！），受到了很多患者和家屬的關注，但是這一治療措施並不成熟、施用也具有危險性。
為更好地普及這方面的知識，癌度編譯了鼻腔給葯的相關文獻，需要提請病友注意的是本帖的信息僅供參考，不是專業的醫療諮詢和治療指導。
鼻腔給葯的發展概況
鼻腔給葯系統（nasal drug deliverysystem，NDDS）是指在鼻腔內使用，經鼻黏膜吸收而發揮局部或全身治療作用的製劑。
鼻腔作為全身治療的給葯途徑，在祖國醫學中已具有悠久歷史。
漢代《傷寒雜病論》即開鼻葯治療急症之先河，其治「卒死」系以「韭搗汁，灌鼻中」，開竅回蘇；
《本草綱目》中用巴豆油紙拈，燃煙熏鼻，治療中風痰厥、氣厥、中毒等病症。
現代醫學研究鼻粘膜給葯治療全身性疾病也有幾十年歷史。
1976年，VanDyke等報道了10%鹽酸可卡因溶液經鼻腔給葯后,藥物迅速被吸收，15～60min后血漿峰濃度達到120～474μg/L。
1984年6月在美國召開「全身性用藥的鼻腔給葯途徑」專題研討會。
1991年12月在巴黎召開了「口頰及鼻腔給葯作為靜脈給葯的替代」的歐洲學術研究會，標誌著現代藥學治療中對這一給葯途徑進行了更深入的研究。
目前鼻腔給葯逐漸受到人們的重視，成為製劑領域研究的熱點之一。
鼻腔的生理結構
從動力學來看，鼻腔是一個複雜的器官，因為三個不同的過程（藥物沉積、藥物清除及藥物吸收）均在鼻腔內完成，因此，通過鼻腔給葯，其解剖結構及相關的生理特點是需要充分考慮的。
鼻腔由鼻中隔分為兩個不同的腔室，鼻中隔主要包括軟骨和皮膚，因此藥物滲透率很小。藥物有效吸收部位在鼻腔外側壁血管豐富部位，即鼻粘膜豐富的鼻甲部。
1、鼻腔粘膜
人鼻腔粘膜表面積為150cm2，粘膜表層上皮細胞皆有許多微絨毛，與小腸絨毛相似,可增加藥物吸收的有效面積，而且鼻粘膜上皮下層有豐富的毛細血管及淋巴毛細管，能使藥物迅速吸收進入循環。
2、吸收通道
鼻腔具有吸收通道，水溶性、弱親脂性藥物，可通過水相即水通道（單向從管腔流入血液）而不是通過粘膜的脂相擴散。
鼻粘膜具有較小孔徑的水通道，含量豐富，水通道分佈數目上是直腸的2倍，空腸的3倍，因此容易吸收水溶性物質。
3、鼻粘膜纖毛
鼻粘膜纖毛為呼吸道防禦系統的一部分，其纖毛和上方的「粘液毯」（鼻粘膜表面覆蓋的一層粘液）可連續不斷清除進入鼻腔的微小異物，藥物也不例外。鼻甲咽部纖毛清除系統速度快，鼻腔前部非纖毛區清除較慢。
用等劑量藥物鼻腔噴霧，生物活性高於滴鼻，原因是噴霧藥物分佈在整個鼻腔,多數停留在非纖毛區，這都是鼻腔給葯應該考慮的問題。
4、鼻腔與腦脊液的聯繫
鼻腔是頭蓋骨的一部分，上有許多小孔，鼻腔的內皮就象一塊篩狀的板，神經束通過此小孔，周圍充滿著腦脊液，因此部分藥物滴入鼻腔后能傳入腦脊液。
研究表明：
雌二醇、多巴胺、孕酮、神經生長因子等通過鼻腔給葯，直接進入腦脊液。頭孢氨苄、氟尿嘧啶等鼻腔給葯後腦脊液中藥物的濃度比注射高。因此鼻腔給葯可能是一種向腦輸送藥物的途徑。
鼻腔給葯的特點
鼻腔較容易接近，而且富含血管叢，這使得局部施用的藥物可以快速地達到發揮效力的血葯濃度。鼻腔給葯需要將藥物溶液做成霧狀，而不是容易流失的液滴。
鼻腔給葯是一種非常好的直接將藥物輸入至血液系統的方式，這可以避免靜脈埋管的需要，但卻實現了快速、有效的藥物遞送。
通過鼻粘膜給葯有以下幾個優點：
對於容易穿過粘膜的藥物，鼻腔豐富的血管叢為藥物進入血液系統提供了直接途徑。
相比口服這種方式，鼻腔給葯直接進入了血液系統，而口服藥物的方式會導致藥物在胃腸道的破壞和損失，藥物在肝臟酶的代謝也會造成損失和破壞。因此鼻腔給葯更具有成本效益、快速、較高的生物利用度。
對於很多鼻腔施用的藥物，藥物吸收速度、血葯濃度與靜脈內給葯相當，通常優於皮下或肌肉注射給葯。
鼻腔給葯比較簡單易用、安全和方便。給藥方式基本上沒有痛苦，不需要無菌技術、靜脈導管或其他侵入式裝置。
由於鼻粘膜靠近腦部，腦脊液的藥物濃度能超過血漿藥物濃度，鼻腔給葯可以快速地達到治療腦和脊髓的藥物濃度。
圖：鼻腔給葯的便捷性顯而易見
用於鼻腔給葯的適應症
鼻腔給葯是一種將藥物傳遞至患者血液系統的方法，其目的與口服給葯、舌下給葯、肌內注射和靜脈注射類似。通過藥物快速、便捷地傳輸以達到治療的目的。下面是幾種藥物適用方式的比較。
圖：不同的藥物適用方式及優缺點
我們可以看出有很多種藥物適用方式，但是究竟哪一種是最好的，要根據患者的身體狀況、藥物的性質、以及患者對藥物接納的方式來確定。
這裡有個生物利用度的概念，這是指藥物有多少在血液里發揮效果，如靜脈給葯是直接進入血流，幾乎全部是「生物可利用的」。如果藥物是口服的，則由於胃腸道消化的破壞、吸收度不完全、肝臟的首關代謝等，使得最終發揮效果的藥物濃度較低。這也是為何靜脈給葯的計量遠遠低於口服給葯的原因。
一般來說，分子量較小、結構簡單、親脂性藥物容易穿透膜，藥物溶液濃度接近人體的生理PH值也提高生物利用度。如果藥物濃縮到一個合理的體積，則鼻腔給葯可以達到較好的吸收和高的生物利用度，而不會從鼻孔中流出來。一個鼻孔施加的藥物理想體積是0.25毫升到0.3毫升，臨床應用時，醫生會每個鼻孔使用1ml的體積，儘管這導致一定的藥物流失。因此癌度提醒病友，這個鼻腔給葯的藥物體積是很小的，因此一定要注意。
藥物鼻腔給葯的影響因素
1、物理因素
藥物沉積的位置和表面積、適用方法和隨後的顆粒大小和分佈、施藥前後的藥物丟失。這些因素也影響了鼻腔給葯的效率，覆蓋的鼻粘膜表面積越大，鼻滴、塑料瓶霧化器、霧化泵、加壓氣溶膠等不同的工具則影響著藥物的分佈。
可吸收的藥物就越多。理想情況下，藥物需要分為兩份，每一個鼻孔接受藥物劑量的一半，這樣可以將鼻腔吸收藥物的表面積增加一倍。
多項研究表明，霧化泵是最好的鼻輸送系統，這種方式使得藥物計量和藥物在鼻粘膜的分佈較為恆定。
另外研究也表明噴霧比滴液的保留時間較長，因為鼻腔滴液主要分佈在纖毛表面上，很容易流出來。
藥物的粒度也影響分佈，鼻呼吸時，幾乎所有大小為10-20微米的顆粒都沉積在鼻粘膜上，粒徑5-10微米時，藥物能夠進入上呼吸道，而小於2微米的顆粒會通過粘膜直接進入肺部。
根據文獻研究結果，經鼻給葯腦部治療的最優粒徑是15微米，有利於藥物微粒達到最優的磁導效應，同時不會因為太小而被呼吸道內壁黏附。如果藥物是作為可溶性顆粒施用，則它們可以很容易地進入鼻腔分泌物，然後被吸收入血液。
如果患者鼻粘膜的血液流動情況較差，則鼻腔給葯的吸收就差。比如之前的創傷、手術、可卡因等都可能導致鼻粘膜受損。血管收縮劑如可卡因等將會極大地降低藥物吸收。如果患者經常流鼻血、或生成較多的鼻粘液，則施用的藥物很容易被洗掉，即便是不被洗掉，也很難接觸鼻粘膜影響了吸收效率。
圖：泰利福公司的鼻腔給葯注射器，非常強調噴頭的霧化能力
1、治療閾值、副作用閾值
鼻腔給葯的一個常見問題是臨床醫生不能給到足夠劑量的藥物，因為他們常常使用的是靜脈給藥方式的藥物，而鼻腔給葯的濃度很高，醫生習慣以靜脈給葯的觀點來理解，因此很害怕通過鼻腔給予的藥物劑量過高。
比如，要使得一個孩子鎮靜下來，需要0.4mg/kg到0.5mg/kg的咪達唑侖。對於一個20kg的孩子使用10mg的藥物，這是一個看起來不可思議的巨大計量。因此這種理解使得臨床給葯不能達到足夠的藥物濃度，達不到藥物閾值也就不能實現患者的獲益。
所以，要理解這種高計量的原因，必須理解生物利用度，如口服藥物需要給葯10到100倍計量的藥物，因為有很多環節的破壞和吸收不充分等。鼻腔給葯不需要口服藥物那麼高，但是相比靜脈給葯的藥物計量，鼻腔給葯還是需要一個很高的藥物計量以達到藥物閾值。見下圖所示。
圖：靜脈給葯和鼻腔給葯的區別，鼻腔給葯不易引發呼吸抑制
第二個需要注意的問題是，與靜脈給葯不同，鼻腔藥物並不是藥物立即就在血液里了，鼻腔給葯需要幾分鐘來進行吸收，一般在3-5分鐘達到治療效果，在10-15分鐘達到峰值。由於這種延遲的上升，當使用合適的計量進行鼻腔給葯時，不容易引起臨床上的那種呼吸抑制。一個例外是芬太尼，芬太尼起效時間太快，常發生意外過量導致的呼吸抑制，因此這需要格外注意並且密切監控。
3、首關代謝
所有通過胃腸道吸收的藥物分子都通過「門靜脈」循環，然後經肝臟代謝后經第二肝門入下腔靜脈，再進入心臟循環到身體各處。
肝臟的一個很重要的功能是解毒，裡面充滿了分解藥物分子的蛋白酶，因此大多數口服的藥物在肝臟內被分解掉了，這些藥物並不會進入血液循環，肝臟的這一破壞作用叫做「肝的首過代謝」，鼻腔給葯、靜脈給葯等通過其他方式施用的藥物不經過門靜脈循環，因此沒有首關代謝這麼一層損失（見下圖5）。
圖： 首關代謝示意圖，口服藥物在肝臟被代謝和損失了90%多，鼻腔給葯沒有這個損失
4、鼻腦通路
如果鼻腔給藥方式施用的藥物可以接觸嗅粘膜，則有很好的證據表明嗅粘膜的分子轉運可以將藥物轉運至腦脊液中。
嗅粘膜位於上鼻腔中，顱骨篩型板的下面，含有嗅覺細胞，這些嗅覺細胞穿過篩型板延伸到顱腔內。當藥物分子與這種特別的粘膜接觸時，它們被快速地直接輸送到大腦中，繞過了血腦屏障，在腦脊液的藥物水平可以很快地達到一個高濃度（通常比靜脈內給葯更快）。將分子從鼻子轉移到大腦的這個過程稱之為鼻腦通路。
具有很重要的應用，如作用於中樞系統的藥物，如鎮靜劑、抗癲癇藥物、阿片劑等使用鼻腔給葯還是很給力。多個研究表明，鼻腦通路可以迅速地將一些藥物從鼻運輸至腦脊液，繞過了血腦屏障。
圖：鼻腦通路，藥物分子經過嗅粘膜可以繞過血腦屏障
據《柳葉刀》報道，德國研究人員使用鼻內噴霧將三種肽（包括後葉加壓素、及胰島素）輸送給健康志願者，給葯後幾分鐘，腦脊液中肽的濃度增加。然而在血中沒有後葉加壓素的濃度增加，提示其可直接送到大腦，繞過了血腦屏障，證明鼻內輸葯能顯著地減少進入血中的藥物數量而解決這個問題。
5、親脂性
親脂性意思是指藥物分子容易吸收、易穿過脂質膜，細胞膜多數是由脂質組成的。因此如果藥物分子是親脂性的則容易通過細胞膜，進入血液循環和腦脊液。脂溶性的藥物容易被鼻腔吸收。
關於鼻腔給葯的原理、優缺點本文算是做了一個梳理，我們現在應該可以了解為何通過鼻孔給葯藥物，甚至可以達到繞過血腦屏障的能力。關於文中的鼻腔給葯注射器這種設備是我們搜索資料時查詢到的，比較驚奇竟然有這種設備，但我們無意表明這種設備就是可以適用您的治療，這一點請一定注意。
相比靜脈給葯，鼻腔給葯很少會引起呼吸抑制。相比口服給葯，鼻腔給葯的生物利用度更高（90%的口服藥物被降解）。當然我們廣大病友更希望的是用這種方式解決腦部病灶的問題。但除了2992是溶於水的，其他的常見靶向藥物多數是很難溶於水。
需要注意的是鼻腔給葯需要將藥物極高的濃縮，每個鼻孔的藥物體積以0.25-0.3毫升，如果太多的藥物體積就會導致留出，這個是一定要注意的。關於怎麼把那些常見的多數的靶向藥物弄成高濃縮的液體，這個是很重要的問題。
關於鼻腔給葯的信息，癌度會進一步追蹤，如有好的線索則會第一時間為大家奉上。
編者：翱宇
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