前列腺癌新葯:Xtandi(Enzalutamide)

前列腺癌新葯:Xtandi(Enzalutamide)恩雜魯胺膠囊

2012年8月31日,美國食品和藥物管理局(FDA)批准了 Xtandi(Enzalutamide)恩雜魯胺膠囊,美國Medivation公司和安斯泰來製藥公司生產)用於治療轉移性對去勢治療無效的前列腺癌,用該葯治療的患者之前需已接受過 Docetaxel(多西紫杉醇)的治療。

作用機制Enzalutamide是一種雄激素受體抑製劑作用在雄激素受體信號通路不同步驟。曾證明Enzalutamide與雄激素競爭性抑制結合至雄激素受體 和抑制雄激素受體核易位和與DNA相互作用。一個主要代謝物,N-去甲基enzalutamide,表現出與enzalutamide相似體外活性。在體 外Enzalutamide減低增殖和誘發前列腺癌細胞的細胞死亡,和在小鼠前列腺癌異種移植模型中減小腫瘤體積。

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藥物性質

Enzalutamide是一種雄激素受體抑製劑。化學名是4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidi

n-1-yl}-2-fluoro-N-methylbenzamide.

分子量為464.44和分子式為 C21H16F4N4O2S。結構式為:

Enzalutamide是一種白色結晶非吸濕性固體。實際上不溶於水。

XTANDI以為口服給藥液體充填明膠膠囊供應。每粒膠囊含40mg的enzalutamide在辛醯己醯聚氧甘油酯[caprylocaproylpolyoxylglycerides]中為溶液。無活性成分是辛醯己醯聚氧甘油酯,丁基羥基茴香醚,二丁基羥基甲苯,明膠,山梨糖醇山梨糖醇液,甘油,純水,二氧化鈦,和黑色氧化鐵。

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臨床研究

在以前接受基於多西他奇治療轉移去勢耐受前列腺癌患者一項隨機,安慰劑-對照,多中心3期臨床試驗評估XTANDI的療效和安全性。主要終點是總體活存。總共1199例患者被隨機化2:1接受或XTANDI口服劑量160mg每天1次(N = 800)或安慰劑口服每天1次(N = 399)。所有患者繼續雄激素剝奪治療[deprivationtherapy]。.患者被允許,但不需要繼續或開始糖皮質激素。研究治療繼續直至疾病進展(放射圖像進展證據,一個骨骼相關事件,或臨床進展),開始新全身抗腫瘤治療,不能接受毒性,或撤葯。有癲癇發作史患者,用已知減低癲癇發作閾藥物,或對癲癇有其他風險因子為不合格。[見警告和注意事項(5.1)].

在治療組間平衡以下患者人口統計和基線疾病特徵。中位年齡為69歲(範圍41-92)和這組分佈為92.7% 高加索人,3.9%黑人,1.1%亞裔,和2.1% 其他。92%患者有ECOG體能狀態計分0-1和28%有平均簡明疼痛量表計分≥4。91%患者有骨內轉移和23%有肺和/或肝內臟涉及。51%患者有疾病進展的放射影像證據和41%只有PSA進展研究納入。所有患者有接受以前基於多西他奇治療和24%曾接受兩種細胞毒化療方案。試驗期間,48%患者用XTANDI組和46%用安慰劑組患者接受糖皮質激素。

預先指定520事件時中期分析顯示XTANDI組患者與用安慰劑組患者比較總活存統計顯著改善(表2和圖3)。

圖3.Kaplan-Meier總活存曲線(意向治療分析)

Enzalutamide的推薦劑量和日程為:口服160毫克,每日一次。治療直到病情惡化或發生不可耐受的副作用。單月費用約HK$65000。

(附:藥品部分處方說明資料)

【適應症和用途】Xtandi是一種雄激素受體抑製劑適用於治療有轉移去勢耐受前列腺癌既往曾接受多西他奇[docetaxel]患者。

【劑型和規格】膠囊40mg

【劑量和給藥方法】Xtandi 160mg(40mg膠囊)口服給葯每天1次。吞服整個膠囊。Xtandi可與或無食物服用。

【禁忌症】妊娠

【警告和注意事項】接受Xtandi患者0.9%發生癲癇發作。沒有曾有癲癇發作患者,在有癲癇發作誘發因素患者,或同時使用藥物可能降低癲癇發作閾患者中使用Xtandi的臨床試驗經驗。

【不良反應】

最常見不良反應(≥ 5%)是虛弱/疲勞,背痛,腹瀉,關節痛,潮熱,外周血水腫,肌肉骨骼痛,頭痛,上呼吸道感染,肌肉無力,眩暈,失眠,下呼吸道感染,脊髓壓迫症和馬尾神經綜合征,血尿,感覺異常,焦慮,和高血壓

【藥物相互作用】

(1)避免強CYP2C8抑製劑,因為它們可能增加對Xtandi血漿暴露。如需要共同給葯,減低Xtandi劑量。

(2)避免強或中度CYP3A4或CYP2C8 誘導劑因它們可能改變對Xtandi血漿暴露。

(3)避免CYP3A4,CYP2C9和CYP2C19底物有狹窄治療指數,因Xtandi可能減低這些藥物的血漿暴露。如Xtandi是與華法林(CYP2C9底物)共同給葯,進行附加的INR監測。

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