腎內科專家詳解原發性腎小球腎炎

IgA 腎病

IgA腎病是發達國家腎小球腎炎最常見的類型。隱匿性強，早期無臨床表現，通常難以發現。部分患者可出現自行緩解。IgA腎病是一種以腎小球系膜區半乳糖、雙體或多聚體IgA沉積的免疫介導性疾病。IgG或IgA自身抗體和半乳糖也可導致IgA腎病，且半乳糖和自身抗體的循環濃度與IgA腎病進展相關。全基因組關聯分析結果顯示，IgA腎病有明顯的遺傳傾向，東南亞地區發病率較高，其次是美國和歐洲，而非洲發病率較低。IgA腎病基因多態性包括補體因子和相關基因，HLA基因位點以及與腸粘膜屏障功能和先天免疫有關的基因位點。

IgA腎病：(A)系膜增生性腎小球腎炎特點：節段性系膜增生（箭頭）和基質擴張。部分腎小球被鮑氏囊（白色橢圓形虛線）包裹，是繼發性局灶節段性腎小球病變基點。PAS染色見腎小管間質損傷，白細胞浸潤、腎小管萎縮、纖維化（箭頭）及管狀蛋白（星號）。(B) 光鏡（PAS染色）檢查同一患者的其他腎小球幾乎無病理異常，但可見。（C）特異性系膜區IgA顆粒狀沉積。

診斷進展

鑒於多數患者呈現良性病程或可自發緩解，及時發現有腎衰進展風險的患者是至關重要的。法國的一項隊列研究，根據蛋白尿超過1 g/天，高血壓和組織學變化制定的3分評估系統可預測20年後患者的死亡和透析風險（從4%[0分]- 64%[3分]不等）。

IgA腎病Oxford-MEST分類系統包括4項與疾病進展相關的病理組織學參數：腎小球系膜細胞增生，毛細血管內細胞增生，腎小球硬化或毛細血管叢粘連以及腎小管萎縮，25%的病變組織出現腎間質纖維化。該分類標準不包括腎小球新月體，可能原因是：原創性研究未涵蓋快速進展至終末期腎病的患者。此外，IgA腎病良性病程的患者也可出現新月體。須與腎小球壞死新月體性IgA腎病進行鑒別診斷，該疾病臨床上比較罕見，50%的腎小球出現新月體，臨床病程為快速進展性腎小球腎炎。一項中國研究顯示，即使接受免疫抑制治療的患者，70％的患者5年後仍可進展為終末期腎病。將入院時血肌酐高於600μmol/L定義為臨界值，超過該臨界值后，不再需要免疫抑制治療。IgA腎病快速進展性腎小球腎炎需與肉眼血尿相關急性腎損傷以及腎小球出血腎小管損傷鑒別診斷。

治療進展

免疫抑制治療急進性IgA腎病存有爭議。臨床治療共識認為，GFR低於30 mL/min的IgA腎病患者，除非有快速進展型腎小球腎炎，不推薦使用免疫抑制治療。最近的一項回顧性研究表明，糖皮質激素對GFR低於50 mL/min的IgA腎病患者有較好的治療效果，尤其是蛋白尿超過3 g/天的患者。兩個隨機對照試驗（RCT），探討了血管緊張素轉換酶（ACE）抑製劑和ACE抑製劑聯合大劑量潑尼松治療有進展風險（即尿蛋白 > 1 g/天）但基線GFR大於50 mL/min的IgA腎病患者的療效。結果表明，聯合大劑量潑尼松組療效優於ACE抑製劑組。但是，兩項研究都要求患者入組前至少4周停止服用腎素-血管緊張素系統（RAS）阻滯劑，因此，應注意的是，服用RAS阻滯劑的患者可能在入組前病情就已得到控制，蛋白尿控制在低風險範圍（即，低於1 g/天）。一項薈萃分析研究了糖皮質激素對IgA腎病的治療效果，所有研究結果表明，服用糖皮質激素的患者蛋白尿降低，但有些研究發現糖皮質激素對GFR控制無益。特別是，優化支持治療后（包括大劑量RAS阻滯劑），服用糖皮質激素是否仍然會對患者帶來好處，尚不明確。指南推薦了首套針對蛋白尿持續大於1 g/天，GFR大於50 mL/min的患者服用糖皮質激素前3-6個月優化支持治療措施。研究人員在STOP-IgA腎病RCT研究中探討了該支持治療措施。該研究將全面優化支持治療后蛋白尿大於0.75 g/天的患者隨機分組，分別給予支持治療聯合免疫抑制治療和繼續保持支持治療。雖然我們發現免疫抑制治療組患者蛋白尿出現短暫性下降，但未發現患者3年GFR終點有所改善，也未發現不良反應事件增加。

高風險IgA腎病患者不推薦服用其它免疫抑製藥或聯合免疫抑制治療，但快速進展性腎小球腎炎患者除外。雖然有小型RCT研究報道稱，霉酚酸酯有益於中國IgA腎病患者的治療，但該葯是否對白種人也有效，目前尚無類似研究報道。此外，接受霉酚酸酯治療的伴GFR降低的IgA腎病患者，出現數例肺孢子菌肺炎。義大利的一項多中心隨機對照試驗結果表明，為期6個月的大劑量糖皮質激素聯合硫唑嘌呤治療效果並不優於單獨使用類固醇治療效果，而且患者不良事件風險增加。

IgA腎病患者腸道黏膜免疫耐受缺陷，對許多食物抗原出現超敏反應，促使腸皮質激素成為IgA腎病新的治療方法。布地奈德在迴腸末端優先釋放的預試驗中，發現IgA腎病患者蛋白尿降低。Nefigan多中心2期隨機對照試驗（NCT01738035）對該治療方法進行了更為正式的研究，研究結果預計將在近期發表。扁桃體切除對IgA腎病患者的治療效果值得商榷，不作為常規推薦治療。一些醫師會推薦可耐受魚油味道的患者接受魚油治療。

爭議性問題

越來越多的數據表明，免疫抑制治療IgA腎病效果並不理想。深入了解疾病的病理生理，尤其是粘膜腎軸，迫在眉睫。或許IgA腎病更類似於過敏性疾病，而非自身免疫性疾病，該理論尚無相應的動物模型研究證實。補體在IgA腎病中的作用、腎小球細胞生長抑制性因子如血小板衍生生長因子也可能成為IgA腎病的新治療靶點。

膜性腎小球腎炎

膜性腎小球腎炎多發於中老年人。可繼發於多種疾病，見於感染（如乙肝和丙肝），腫瘤（晚期），全身免疫性疾病（紅斑狼瘡），或藥物治療（如金、青黴胺）。該病常表現為伴或不伴GFR減退的腎病綜合征。腎病綜合征患者血栓栓塞風險高。

膜性腎小球腎炎：PAS染色可見腎小球基底膜輕度增厚和足細胞突出。免疫組織學可見腎小球基底膜有IgG顆粒狀沉積和C3c顆粒狀沉積，腎小球足細胞可見明顯的PLA2R表達。

2009年，一項研究結果表明，70%-80%的白種人原發性膜性腎小球腎炎患者為抗M型PLA2R抗體（見於腎小球足細胞和上皮下免疫複合物沉積）的自身免疫反應。該研究結果具有里程碑意義。隨後，一項全基因組關聯研究表明，特發性PLA2R基因多態性聯合HLA-DQA1多態性可增加原發性腎小球腎炎風險，高達79倍。現已發現PLA2R的主要致病表位，有利於新治療方法的研究開發。THSD7A是比較少見的自身抗原。鑒於膜性腎小球腎炎是一組自身免疫性疾病，其他自身抗原也將被陸續發現。罕見的新生兒膜性腎小球腎炎患者的自身抗原或外源性抗原包括中性肽鏈內切酶和牛血清白蛋白。

診斷進展

循環PLA2R抗體檢測極大的改變了膜性腎小球腎炎的診斷方法。循環PLA2R抗體似乎是膜性腎小球腎炎的特異性抗體，但繼發性膜性腎小球腎炎也可檢測到該抗體。PLA2R抗體滴度與疾病活動度、預后、治療反應、治療后病程以及腎移植后複發率具有相關性。治療過程中抗體滴度下降往往預示著蛋白尿反應，有助於發現對治療出現應答的患者。腎活檢檢測出PLA2R，有助於膜性腎小球腎炎的診斷。特別是，有利於PLA2R陰性或THSD7A自身抗體顯示自發性緩解率高但需確定惡性腫瘤的患者的診斷。2014年的一項薈萃分析顯示，誘發膜性腎小球腎炎最常見的惡性腫瘤為肺癌（85例患者中出現22例 [26%]），其次是前列腺癌（13例 [15%]），血液系統惡性腫瘤（12例 [14%]），以及結直腸癌（9例[11%]）。

治療進展

多達三分之一的患者在患病平均14個月後出現自發緩解，即使是最初出現大量蛋白尿的患者也會自發緩解。該研究結果為等待6個月之久的政策奠定了基礎，該政策要求使用免疫抑制治療前應評估蛋白尿特徵，GFR迅速下降或出現腎病綜合征的患者例外。荷蘭的一項RCT研究，對26名GFR正常的腎病綜合征患者，隨機給予早期免疫抑制治療和血肌酐升高大於等於25%后給予免疫抑制治療。兩組患者緩解率、GFR下降率和併發症無統計學差異。該研究小組又對254例膜性腎小球腎炎的治療效果進行回顧性分析。在GFR下降或出現嚴重併發症腎病綜合征時才給予免疫抑制治療的患者。10年後，進展至終末期腎病7例（3%），死亡25例（10%），腎病綜合征完全緩解52例（20%；95%置信區間 44-60），腎病綜合征部分緩解90例（35%；85-94）。

迄今為止，膜性腎小球腎炎的免疫抑制治療主要為烷化劑聯合糖皮質激素或鈣調神經磷酸酶抑製劑。英國高危患者（即基線GFR下降），接受潑尼松龍聯合苯丁酸氮芥治療，延緩GFR下降的效果顯著高於接受環孢素或支持治療的患者，但不良反應較多。相反，霉酚酸酯聯合RAS阻斷劑治療膜性腎小球腎炎患者，其部分或完全緩解率與單獨使用RAS阻斷劑效果相同。薈萃分析結果顯示，烷化劑（常見環磷醯胺）聯合糖皮質激素對GFR的保護作用與環孢素聯合霉酚酸酯組。他克莫司聯合腎上腺皮質激素（都可降低蛋白尿）的長期效果尚不清楚。約三分之二的膜性腎小球腎炎患者接受新型治療葯利妥昔單抗治療后，出現部分或完全緩解。然而，一大規模回顧性研究顯示，接受利妥昔單抗12個月蛋白尿緩解率與烷化劑或鈣調神經磷酸酶抑製劑相同。

爭議性問題

20%-30%的PLA2R、THSD7A陰性的膜性腎小球腎炎的發病機制以及狼瘡性腎小球腎炎的發病機制仍需進一步研究。正在研發的自身免疫病動物模型，有助於新型治療方法的研究開發。此外，目前，尚無證據表明可根據自身抗體滴度制定治療方法。B細胞靶向治療效果的隨機對照研究仍在進行。