晚期NSCLC三線治療，自主創新葯安羅替尼將有一席之地

編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊

在2017年ASCO大會上，安羅替尼III期ALTER0303研究結果重磅公布，引起國內外同行的廣泛關注。該研究評估了安羅替尼對比安慰劑三線治療晚期NSCLC的療效和安全性，取得了非常喜人的結果。基於此研究，安羅替尼已經加入CDE快速審批名單。在不久的將來，我國自主創新抗腫瘤葯安羅替尼有望成為晚期NSCLC三線治療的標準方案。【腫瘤資訊】特邀國內肺癌領域的名家，共同探討晚期NSCLC三線治療現狀及安羅替尼未來的研究方向，詳見下文。

晚期NSCLC三線治療，需要多元化的視角綜合決策

何勇教授：不同的病人在一線、二線的治療方法不同，藥物的使用順序也可能不同，因此，三線治療的標準方案也很難界定。我認為在選擇三線治療方案時，一定要綜合考慮一線和二線用藥，明確患者可能產生的耐葯機制，然後再結合患者的狀態，在可選擇的三線治療方法中尋找。在一線、二線接受了靶向治療或化療的病人產生耐葯后，因為藥物可及性的問題，或患者自身狀態的原因，不能接受免疫治療或化療時，我們一定要關注到目前三線治療中，研究比較火熱的小分子的抗血管生成藥物，這些藥物可能是患者三線治療的一個重要選擇。

馬智勇教授：對於晚期NSCLC的管理，國內外的臨床實踐還存在一定差距。目前，國外晚期NSCLC的治療主要根據驅動基因狀態進行區分后，再選擇治療手段。

1. 驅動基因陽性的患者：一線治療推薦相應的靶向治療，出現耐葯后根據耐葯機制選擇相應的二代藥物。三線或后線治療可以根據患者的一般狀況，選擇雙葯或單葯化療。國內關於驅動基因陽性患者的治療，基本也是遵循這一模式，但某些新一代的靶向藥物在國內尚未上市，因而很多患者在一線靶向治療進展后，二線只能選擇化療，三線治療可以選擇單葯化療或最佳支持治療，這需要根據患者的一般情況來決定。

2. 驅動基因野生型的患者：國內外的差距較大，其中最主要的原因就是免疫治療還未在國內上市。在國外，隨著免疫治療獲批用於晚期NSCLC的一線或二線治療，患者在一線和二線治療可以選擇免疫治療和化療，三線治療時仍有單葯化療可用。在我國，驅動基因野生型的患者的三線治療基本沒有標準方案，臨床上，對於一般情況好的患者，可能會推薦其接受另一種三代化療藥物單葯治療，但缺乏高級別的循證醫學證據。

國產創新抗腫瘤新葯安羅替尼，有望填補晚期NSCLC三線標準治療的空白

張曉春教授：「誘導血管新生」是腫瘤的十大特徵之一。新生腫瘤會分泌促血管因子，刺激血管生成，從而刺激腫瘤快速生長及轉移。腫瘤血管生成，受多個信號通路及信號分子的調控，抗血管生成治療通過抑制促血管生成因子的表達來阻斷血管新生。目前，已經有多個抗血管生成藥物問世，並在晚期NSCLC患者中取得了不同程度的療效，如大家比較熟悉的貝伐珠單抗和恩度，這兩個屬於大分子藥物，此外，還有多個抗血管生成的小分子多靶點TKI，如索拉非尼和舒尼替尼，這兩個藥物既往在晚期NSCLC三線治療上進行了部分探索，但研究都以失敗告終，主要終點OS沒有看到顯著差異。近年來，在抗血管生成的抗腫瘤新葯中，安羅替尼、阿帕替尼和呋喹替尼相繼在晚期NSCLC三線治療上進行了一些嘗試，並陸續公布了研究結果。從目前的數據來看，安羅替尼在晚期NSCLC三線治療的研究數據最為成熟。III期臨床研究ALTER0303在今年的ASCO上做了報道，研究納入了437例既往至少接受過兩次全身化療的晚期NSCLC患者。研究達到了主要終點，安羅替尼組的OS顯著長於對照組（9.6個月 vs. 6.3個月，p=0.0018），並且在PFS（5.4個月 vs. 1.4個月，p<0.0001）、ORR（9.2% vs. 0.7%，p<0.0001）和DCR等次要終點上也顯著優於對照組（81.0% vs. 37.1%，p<0.0001）。此外，安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發生率與對照組相似。ALTER 0303研究證實，安羅替尼有望成為第一個NSCLC三線治療的標準用藥。

馬智勇教授：過去，我們對晚期NSCLC的三線治療進行了很多的嘗試和探索，如EGFR-TKI早在十餘年前就已經在晚期NSCLC三線治療上進行過研究，如INTERST，ISEL和BR21研究，但均以失敗告終。後續，一些多靶點的小分子TKI類藥物，如索拉非尼、舒尼替尼等，也相繼開展相關研究，非常遺憾的是OS均無顯著獲益，可以說都是陰性的研究結果。

我們知道，晚期NSCLC是一類異質性很大的腫瘤，在接受一二線治療后，腫瘤可能已經進化出非常複雜的耐葯機制，這時，單純採用單靶點或靶點並不明確的藥物，效果可能不好。讓人興奮的是，近年來，我國自主研發了一些非常有前景的多靶點小分子抑製劑，如安羅替尼。在去年的ASCO會議上，其用於軟組織肉瘤的研究入選ASCO口頭報告。今年，安羅替尼用於晚期NSCLC三線治療的III期研究ALTER0303研究也登上了ASCO的舞台。安羅替尼的作用靶點包括VEGFR、PDGFR、FGFR、C-Kit等，這些治療靶點不僅可以抑制腫瘤血管新生，還能抑制腫瘤細胞增殖，我想這是該研究能取得成功的重要原因。研究數據顯示，與安慰劑對比，安羅替尼組的PFS和OS都顯著延長，中位PFS達到5.4個月，OS達到9.6個月。對三線治療的患者而言，這是一個非常喜人的數據。可以說，安羅替尼這一研究，改變了既往晚期NSCLC三線治療的歷史，是近年來晚期NSCLC三線治療上的重要進展。我們期待這一藥物可以儘快上市，造福中國患者。

何勇教授：近年來，隨著我國自主創新藥物研發的進展，湧現出一批有潛力的新葯。其中，在抗血管生成治療上，就有幾個小分子的TKI非常值得關注，包括安羅替尼、阿帕替尼和呋喹替尼。目前，阿帕替尼已經獲批用於晚期胃癌三線治療，我們在臨床上已經有一定的使用經驗，其用於晚期NSCLC三線治療的研究還在進行中，我們也非常期待。安羅替尼是一個多靶點的小分子TKI類藥物，這個藥物從前期的I-II期研發到今年III期數據的公布，都顯示出非常好的安全性。今年的ASCO會議上，公布了安羅替尼用於晚期NSCLC三線治療的ALTER 0303研究，從研究結果來看，可以說是一個非常成功的研究。安羅替尼單葯三線治療NSCLC可以取得5.4個月的PFS，療效是非常顯著的，從數字上看，已經相當於晚期NSCLC二線化療的療效。此外，安羅替尼的作用靶點廣泛，因而無論是EGFR突變還是野生型的患者，都能夠從這一藥物的治療中獲益。目前，基於這一研究數據，安羅替尼已經列入CDE的快速審批名單，我們也期待這個藥物能夠儘快上市，讓中國的晚期NSCLC患者能從這一新葯治療中獲益。

大咖指路，關注抗血管生成藥物在抗腫瘤治療中的地位

何勇教授：現在，大家都非常關注靶向治療、免疫治療以及經典的化療，我個人認為，我們的目光不要僅僅局限在這些治療策略上，應該有更廣闊、更開拓的視野。血管生成是腫瘤的十大特徵之一，因而抗血管生成治療也是肺癌治療中確切有效的方法之一。我們的年輕醫生在臨床治療的過程中，一定要考慮到這樣一些治療手段，給患者提供儘可能多的有效的治療手段，延長總生存時間。

現在臨床上常用的抗血管生成藥物都是大分子的單抗類藥物，如貝伐珠單抗這些藥物是靜脈用藥，且需要和化療聯合使用，獲批的適應症為晚期NSCLC的一線或二線治療。安羅替尼、阿帕替尼等則屬於小分子TKI類的藥物，相比大分子靶向藥物，這些藥物在使用方法上有獨特的優勢。未來，這些小分子類的抗血管生成藥物不僅僅關注於三線治療，亦可嘗試更多的聯合治療方案，向晚期NSCLC的一線或二線治療進軍。如可以考慮和一線或二線化療聯合，採用間插治療或維持治療等提高化療的療效，因為這些藥物是口服用藥，患者可於院外治療，所以聯合用藥的探索是可行的。但是，所有的這些探索都應該通過嚴格的臨床試驗來進行驗證。在人群選擇上，應該更多的關注驅動基因陰性的患者，因為這類患者目前沒有非常好的治療手段，化療是標準的治療方法，亟需有效的治療手段來進一步改進和提高療效。

馬智勇教授：抗血管生成是腫瘤治療的一個非常重要的手段。對於驅動基因野生型的患者，驅動腫瘤生長的信號通路可能異常複雜，正因為如此，我們才很難通過一個單靶點的抑製劑來將其抑制。安羅替尼屬於靶點明確的多靶點抑製劑，在今後的研究中更應該關注驅動基因野生型患者的分子生物學特徵研究，從而尋找到安羅替尼的最佳獲益人群，這也是未來精準醫學研究的趨勢。

張曉春教授：安羅替尼定位的人群是三線治療，在中國，晚期NSCLC患者EGFR突變率相對較高，我們首先會關注到，EGFR不同突變人群接受安羅替尼治療的療效有無差別。在今年的WCLC會議上，也報道了ALTER0303研究探索性分析的結果。

1. EGFR敏感突變的患者（L858R或exon19del），對比EGFR野生型的患者，接受安羅替尼治療的PFS無顯著差異。此外，對有無T790M突變的患者來講，PFS亦無顯著差異。

2. 在EGFR擴增的患者中，相比於EGFR未見擴增的患者，接受安羅替尼治療的PFS顯著縮短，2.12 vs. 5.57m，P=0.002。然而，相比於安慰劑組（1.4個月），EGFR擴增的患者接受安羅替尼治療仍有PFS獲益的趨勢。

由此可見，晚期NSCLC三線治療，無論患者的EGFR狀態如何，均能從安羅替尼的治療中獲益。

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