又一MET通路抑製劑Rilotumumab的研究以失敗告終

編譯：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊

HGF／MET通路活化介導了腫瘤的侵襲，生長等，是重要的潛在治療靶點。既往，在多個實體瘤中進行了MET抑製劑的研究，但多數以失敗告終。在晚期NSCLC患者中，似乎又看到一些希望。近期，一項抗HGF單抗Rilotumumab聯合化療用於晚期胃或胃食管交界部腺癌的III期研究發表在《Lancet Oncology》，又是一個陰性研究。對MET抑製劑的研究，喜憂參半。

背景

胃和胃食管交界部腫瘤是全球第二大惡性腫瘤，鉑類和氟尿嘧啶為基礎的化療方案是晚期患者標準的治療方案，目前兩種方案不分上下。在REAL-2研究中，

表阿黴素順鉑卡培他濱聯合方案對比其他化療方案治療晚期胃食管交界部腺癌，療效相當。

肝細胞生長因子（HGF）及其受體MET，在腫瘤細胞增殖和遷移中扮演重要角色，且HGF／MET通路的活化影響食管和胃交界部腺癌患者的總生成。既往研究顯示，這類患者中MET蛋白表達率為24-74%。MET基因擴增伴MET蛋白過表達的發生率為23%，低於單純的MET蛋白過表達，但這也與MET基因擴增的定義有關。既往大多數的研究顯示，在初診的轉移性胃食管交界部腺癌患者中，MET基因擴增率約為5%。MET或HGF過表達與腫瘤侵襲，轉移，疾病分期和更短的OS相關，因此靶向HGF和MET被認為是潛在的治療靶點。

Rilotumumab（AMG102）是一個全長人源的單克隆抗體，選擇性作用於HGF。體內實驗顯示，Rilotumumab可以顯著抑制HGF依賴腫瘤細胞增殖，遷移和生長。Rilotumumab對比安慰劑聯合表阿黴素順鉑卡培他濱用於晚期胃或胃食管交界部腫瘤的II期研究，入組121例患者（不要求患者的MET過表達），結果顯示Rilotumumab聯合治療組對比單純化療，可以顯著延長患者的PFS。在MET陽性的腫瘤中，Rilotumumab聯合治療可以顯著降低患者的疾病進展（HR=0.46）和死亡風險（HR=0.46）。基於這一II期研究，進行了後續的III期研究RILOMET-1，在MET陽性的晚期胃或胃食管交界部腺癌患者中，對比Rilotumumab或安慰劑聯合化療一線治療的療效和安全性。

方法

RILOMET-1是一個多中心，隨機，雙盲，安慰劑控制的III期研究，入組了病理學確認的，不可切除的，局部晚期或轉移性胃或胃食管交界部腺癌，ECOG PS評分0-1分，MET陽性（採用IHC法檢測，>=25%的腫瘤細胞膜染色>=1+），有可以進行療效評估的靶病灶，排除HER2陽性腫瘤。

患者1:1隨機分配接受Rilotumumab（15mg／kg）+表阿黴素順鉑卡培他濱或安慰劑+表阿黴素順鉑卡培他濱，21天為1個周期，最多化療10個周期，化療結束后可以繼續使用Rilotumumab或安慰劑治療，直至疾病進展，不可耐受的毒性或患者出組。分層因素包括疾病分期（局部晚期 vs 轉移性）和ECOG PS評分（0 vs 1分）。主要終點為總生存（OS），次要研究終點為無進展生存期（PFS），12個月的生存率，至疾病進展時間（TTP）。

結果

2012年11月至2014年11月，研究共篩查1477例患者，其中1291例患者進行了生物標誌物檢測，608例患者（47%）達到入組要求，另1例MET陰性的患者誤入組，最終共609例患者參與隨機，其中304例患者分配至Rilotumumab組（Rilotumumab +表阿黴素順鉑卡培他濱治療，305例患者分配至安慰劑組（安慰劑+表阿黴素順鉑卡培他濱治療）。如下圖1所示，兩組的基線特徵均衡，中位隨訪時間分別為7.7個月和9.4個月。

圖1：研究入組流程圖

在數據最後分析時，Rilotumumab組和安慰劑組分別有217例（71%）和197例（65%）患者死亡，分別有233例（77%）和230例（75%）達到PFS終點。生存分析顯示，Rilotumumab組的mOS和mPFS均短於安慰劑組，mOS分別為8.8個月 vs 10.7個月（HR=1.34；95%CI：1.10-1.63）；mPFS分別為5.6個月 vs 6.0個月（HR=1.26；95%CI：1.04-1.51），分別見下圖2A和2B。12個月的OS率，Rilotumumab組和安慰劑組分別為36%和45.1%（P=0.032）。

圖2. 兩組的OS（A）和PFS（B）對比。

在基線有可測量病灶的患者中，Rilotumumab組取得腫瘤緩解的比例低於安慰劑組，見下表。

表：兩組患者的腫瘤緩解比例率對比。

安全性對比：

Rilotumumab和安慰劑組患者最常見的3-5度不良事件分別為中性粒細胞減少（29% vs 32%），貧血（12% vs 14%），乏力（10% vs 12%）。嚴重不良時間的發生率兩組相當，分別為貧血（2% vs 7%），嘔吐（5% vs 4%），粒缺性發熱（4% vs 4%）。因為不良事件停葯的患者比例分別為14%和10%。

探索性分析：

547例患者進行了HGF分析，Rilotumumab組和安慰劑組分別268例和279例。結果顯示，兩組患者中，基線HGF水平高（>中位數）的的患者預后更差，見圖3。相似的，基線HGF水平高與更差的PFS相關（P=0.0006）。

圖3. 患者基線的HGF水平和OS的相關性分析

結論和討論

Rilotumumab聯合表阿黴素順鉑和卡培他濱方案用於MET陽性的胃或胃食管交界部腺癌患者，相比於單純化療，並不能延長患者的OS和PFS，且各個亞組分析也均未觀察到有意義的結果。此外，Rilotumumab組的患者OS還劣於安慰劑組，因此，研究提前終止，目前Rilotumumab組患者已全部停止治療。總體而言，RILOMET-1研究是一個陰性結果，後續，對於MET陽性的胃癌或胃食管交界部腫瘤，需要探尋最佳的預測標誌物，如何定義MET陽性？值得探索。

參考文獻

Rilotumumab plus epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line therapy in advanced MET-positive gastric or gastro-oesophageal junction cancer (RILOMET-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1467–82

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編