萬萬沒想到，細菌竟然是抗癌藥無效的「罪魁禍首」

胰腺癌是惡性程度極高的一種消化系統腫瘤，其死亡率居高不下，發現時基本都是晚期。

以美國胰腺癌患者為例，僅有20%的胰腺癌患者在就診時可手術切除，40%的患者在確診時已出現遠處轉移，其餘的40%則是局部晚期，這意味著這部分患者雖然腫瘤局限，但已處在交界性可切除或不可切除階段。即使是可切除的胰腺癌，80%也會在術后5年內複發。中位生存期只有3-6個月，5年生存率在5%以下。

作為「癌中之王」，胰腺癌令人聞風喪膽。

作為胰腺癌治療的金標準，在吉西他濱問世以後改善了胰腺癌治療的有效率，提高了患者的生存質量。但是，大部分胰腺癌患者仍會表現出對吉西他濱的耐葯，導致治療失敗。胰腺癌對於吉西他濱耐葯的機制，一直以來也是科學家和臨床工作者研究的重點。

近日來自魏茲曼研究所的Ravid Straussman教授及其領導的團隊聯合哈佛大學、麻省理工學院、劍橋大學等機構的研究者共同發現：

胰腺癌組織內存在細菌，而且這些細菌充當著壞人的角色，竟然成為了腫瘤的「保護傘」，不但不招呼免疫細胞來消滅癌細胞，反而助紂為虐地幫助癌細胞「吃掉」吉西他濱。只要特定微生物和癌細胞狼狽為奸，研究人員使用10倍於正常濃度的吉西他濱，也傷不得癌細胞分毫。

Straussman教授團隊的這一重要發現刊登在頂級期刊《科學》雜誌上。

研究人員曾經認為，腫瘤周圍的非癌組織會分泌一些物質，保護腫瘤組織不受藥物的傷害。順著這一思路，Straussman教授團隊也想研究健康組織對胰腺癌吉西他濱耐葯的影響。

他們將一堆健康的組織與胰腺癌細胞一起培養，再使用吉西他濱處理，看看哪些組織會幫胰腺癌擋子彈。

他們確實找到了這樣的組織。當這個皮膚細胞的細胞株與胰腺癌細胞一起培養的時候，使用10倍於正常劑量的吉西他濱也傷不到胰腺癌細胞。而且，這個皮膚細胞株的培養液也具備這種功能。當時他們認為也許是細胞分泌某種物質幫了胰腺癌細胞大忙。可繼續追根溯源，數年時間也沒有那個關鍵的物質。

眼看研究陷入僵局，團隊人員意外發現，使用過濾器對皮膚細胞的培養液處理后，保護作用消失了，而這種過濾器的孔徑大小足以讓培養液中幾乎所有細菌全部過濾掉。

顯然研究人員會猜想，細菌或者微生物會不會充當這個壞人角色呢？不負所望，真的找到了一種類似細菌的原核微生物—豬鼻支原體。

雖然找到了這個可能的壞人，但還需要進一步驗證啊，所以研究人員把豬鼻支原體注射到小鼠的腫瘤里，這個腫瘤果然對吉西他濱產生了耐藥性。

經過一系列的努力，科學家發現豬鼻支原體助紂為虐的原因與豬鼻支原體體內的胞嘧啶核苷脫氨酶（CDD）有關。

就像「通關打BOSS」一樣，CDD成為了下一關敵人，凡是能產生CDD的都可能是幕後黑手。繼續抽絲剝繭后發現絕大多數含長鏈CDD的細菌屬於γ-變形菌綱，例如大名鼎鼎的大腸桿菌和假單胞菌等，是使得吉西他濱代謝失活的元兇。

研究人員用大腸桿菌進一步驗證他們的發現，長鏈CDD缺失的大腸桿菌會失去代謝吉西他濱的能力，而補充長鏈的CDD后這種作用又可以重新恢復。

同時研究人員還發現，吉西他濱只有進入到大腸桿菌體內，才能被代謝掉，這也直接解釋了前面的濾液不起作用的原因，而且他們還在小鼠模型體內證明了大腸桿菌的這種功能，證實了吉西他濱是被細菌吃掉的。

動物實驗證實了，人體內的表現又如何呢？研究者們繼續「打怪通關」。

研究人員檢測了113個胰腺癌患者以及20個正常人的胰腺組織發現，76%（86/113）的胰腺癌細胞中存在細菌，而正常胰腺細胞中只有15%（3/20）存在細菌。而且在胰腺腫瘤裡面的細菌，絕大部分屬於γ-變形菌綱，它們都有「消化」吉西他濱的長鏈CDD。

從人體胰腺腫瘤中分離的15個菌株分別與癌細胞一起培養時，其中14個菌株成為幫助癌細胞對吉西他濱耐葯的元兇。這也再次證明，人體胰腺癌腫瘤內也是有這種損耗吉西他濱的微生物，作為癌細胞的幫凶，導致吉西他濱耐葯。

既然胰腺腫瘤的耐藥性與細菌有關，而且研究表明使用抗生素可以消滅細菌，那是不是意味著可以使用抗生素輔助治療呢？在Straussman看來，直接使用抗生素不是一個好選擇。因為抗生素沒有選擇性，對所有細菌一視同仁，會導致對人體有益的微生物也不幸被消滅掉。

最好的啟發來自於靶向葯，就是開發靶向長鏈CDD的藥物，只要讓這個酶失活，壞分子將被消滅掉，化療藥物的活性就可以保持了。

抗癌藥竟然被腫瘤內部的細菌吃了，這刷新了我們的三觀！而吉西他濱不僅僅被批准用於胰腺癌，還在多種實體腫瘤的治療中起到重要作用。

那麼，諸如非小細胞肺癌、乳腺癌這些類型的腫瘤組織內是否也存在類似的細菌，也在保護癌細胞，抵抗和消耗吉西他濱呢？其他化療藥物是不是也有類似的機制呢？這些想法需要科學家們去驗證，也為我們解決化療耐葯與人體耐受提供了另一種可能，我們都期待著更多的認識，帶給病友們更大的獲益。

參考文獻

1. Ravid Straussman et al，Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.Science 357, 1156–1160 (2017)

2. Straussman R et al, Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):500-4. doi: 10.1038/nature11183. PubMed PMID: 22763439; PubMed Central PMCID: PMC3711467.

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