奧拉帕利片劑可延長卵巢癌患者PFS,顯著提高用藥依從性!

奧拉帕利(之前稱之為奧拉帕尼)獲批用於治療存在BRCA1/2基因突變的複發型漿液性卵巢癌治療,患者需要之前經過含鉑的化療且對化療敏感,複發之後使用奧拉帕利進行治療,不過這些都是使用的奧拉帕利膠囊製劑。

對於奧拉帕利的片劑形式,是否也可以達到同樣的效果呢?

如果患者可以從每天服用16個奧拉帕利膠囊改為每天服用4個奧拉帕利片劑,而效果差不多,這是更簡單和方便的治療方案,將會極大地提高患者依從性。

最近柳葉刀雜誌公布了使用奧拉帕尼片劑治療的III期臨床試驗,我和大家一起來分享一下這個雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗結果。

奧拉帕利的作用機理

關於奧拉帕利作用的機理,簡單來說,由於細胞分裂的時候必須複製一份DNA,腫瘤細胞也是如此,但是DNA複製的時候不能出現太多的錯誤,也就是說太多的錯誤而不能修復則會導致細胞死亡,這個不管是正常細胞和癌細胞都是一樣的。其中有幾條途徑負責DNA的錯配修復。BRCA1/2負責和PARP負責兩條DNA修復途徑,如果癌細胞存在BRCA1/2基因突變(原則上胚細胞突變和體細胞突變都可以),同時再使用奧拉帕利等PARP抑製劑將另外一條DNA修復途徑阻斷,則兩條DNA修復途徑都阻斷了,DNA不能及時修復,癌細胞就會凋亡。

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如上圖所示,BRCA1/2負責重組修復,如果存在這兩個基因突變,PARP修復途徑就很重要了,如果奧拉帕利等藥物阻斷了PARP這條路,癌細胞也就死翹翹了。

還有統計表明:新診斷的高級別漿液性卵巢癌患者BRCA1/2突變的概率約為20-25%,對於鉑類敏感性複發性卵巢癌患者,BRCA1/2的突變概率可能更高。目前奧拉帕利的批准情況是:

  1. 歐盟和其他國家批准奧拉帕利用於鉑類化療敏感、複發性卵巢癌,條件是存在BRCA1/2的胚細胞突變或體細胞突變。也就是不管是抽血檢測白細胞測出來的BRCA1/2突變(天生遺傳下來的突變),還是只存在於腫瘤細胞中的BRCA/2都是可以的(因為癌症的發生和後面產生的突變,只能使用組織樣本測)。

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  2. 美國批准奧拉帕利用於鉑類化療敏感、複發性卵巢癌,條件是存在BRCA1/2的胚細胞突變(天生遺傳下來的突變)。

我和大家一起來梳理下這裡的邏輯:

  1. 體細胞突變,也就是只有腫瘤組織里的部分癌細胞有BRCA1/2基因突變,這種突變因為環境誘發導致,除去癌細胞之外的正常細胞中BRCA1/2是不突變的。這種情況下,歐盟是批准了奧拉帕利用於治療這部分患者的,但並不是所有的腫瘤病灶的癌細胞都是BRCA1/2突變,而且癌細胞之外的其他細胞BRCA1/2基因沒有突變,所以使用奧拉帕利的副作用會小一點。

  2. 胚細胞突變,也就是患者天生遺傳就有BRCA1/2基因突變,全身每一個細胞都帶有這個變異,有50%概率遺傳給下一代,美國、歐盟和很多國家批准的奧拉帕利用於這部分患者,由於患者全身所有細胞都是BRCA1/2突變的,所以藥物針對腫瘤的效果好,但是也會誤傷其他增殖活性較大的正常細胞,副作用可能會大一點。

奧拉帕利片劑的III期臨床試驗

這是一項國際、多中心、雙盲(醫生和患者都不知道哪個是藥物,哪個是安慰劑)的III期臨床試驗(SOLO2/ENGOT-Ov21)。入組患者的特點如下:

  1. 複發的,高級別漿液性卵巢癌或高級別子宮內膜樣癌,包含原發性腹膜或輸卵管癌;

  2. 患者年齡在18歲以上;

  3. 先前接受了含鉑化療且對化療敏感,產生客觀應答;

  4. 存在BRCA1/2胚細胞基因突變,也就是天生遺傳到的BRCA1/2突變;

  5. 入組患者按照2:1分組使用奧拉帕利(每次兩片150mg的片劑,即300mg/次,每日兩次)和安慰劑;

  6. 主要評估的是無進展生存期;

  7. 2013年9月至2014年11月,共招募了295名合格的患者,接受奧拉帕利治療的是196名,接受安慰劑治療的是99名。

結果表明使用奧拉帕利片劑組的無進展生存期(PFS)顯著好於使用安慰劑對照組。奧拉帕利組的中位無進展生存期是19.1個月(16.3—25.7),而安慰劑組的中位無進展生存期是5.5個月(5.2—5.8個月)。

如上圖所示,使用奧拉帕利片劑的患者無進展生存時間明顯優於使用安慰劑組的患者。即對於存在胚細胞BRCA1/2基因突變的卵巢癌患者,奧拉帕利的獲益是非常明顯的。

本次臨床試驗最嚴重的3級副反應是貧血(奧拉帕利組是19%,安慰劑組是2%),疲勞虛弱(奧拉帕利組是4%,安慰劑組是2%),中性粒細胞減少症(奧拉帕利組是5%,安慰劑組是4%)。

這一期的文章是說明奧拉帕利這個藥物的另一種劑型,也就是片劑是否與目前的膠囊形式一樣使得患者獲益,結果是肯定的。

在此我需要著重提醒病友奧拉帕利這個藥物有一定的適用條件,如含鉑化療敏感,存在胚細胞BRCA1/2基因突變等等。所以患者奧拉帕利的時候一定要注意是否符合這些適用條件。

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