你有沒有漏診過這種病：家族性高膽固醇血症

動脈粥樣硬化和膽固醇增高在心內科非常常見，這其中一部分人，或許不是普通意義的膽固醇升高，他們可能是被誤診或漏診的家族性高膽固醇血症。

作者 | 光啊

來源 | 醫學界心血管頻道

9月8-11日，由國際罕見病與孤兒葯大會、罕見病發展中心、北京協和醫院共同舉辦的「第十二屆國際罕見病與孤兒葯大會暨第六屆中國罕見病高峰論壇」在北京隆重開幕。本文來自北京阜外心血管病醫院李建軍教授的演講，針對心內科罕見病——家族性高膽固醇血症。

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FH的心血管事件幾率比一般人高20倍

家族性高膽固醇血症（FH）血脂譜以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著增高（純合子FH＞13 mmol/L，雜合子FH＞8 mmol/L）為表現，以早發冠心病（＜55歲）為基本特徵。

嚴重FH患者有極高心血管疾病風險，心血管疾病發生幾率比一般人高20倍，這引起醫學的極大關注。第一部全球FH指南在2014年公布，是世界範圍內對其關注度的呼籲。

FH臨床診斷最常用的是DLCN標準和Simon標準，中國常用的是DLCN標準，通過評分表中家族史、病史、體格檢查，LDL-C檢測、基因檢測來確診。發表於中國雜誌的FH中國專家標準將診斷標準定義為：

• 成人：TC＞7.8或LDL-C＞4.9 mmol/L，患者或親屬黃色瘤；

• ＜16歲：TC＞6.7 mmol/L，患者或親屬黃色瘤；

• 純合子FH：TC＞16 mmol/L，患者或親屬黃色瘤；

李建軍教授稱，此標準還有待探討。

2

中國FH發病率為3.9%，近一半有基因突變

2016年一項研究首次報道了中國心肌梗死患者FH的檢出情況，研究來自北京阜外心血管病醫院，共納入1843例急性心肌梗死患者。結果顯示，根據DLCN標準，FH發病率為3.9%；若只統計早發MI患者（男性＜55歲，女性＜60歲）FH檢出率，則為7%。這告訴我們，當碰到早發心肌梗死患者時，要高度懷疑FH可能。

中國FH患者的血脂管理現狀堪憂，該研究發現，被診斷為FH的患者中只有1.4%在使用他汀治療，且沒有一個患者的LDL-C＜2.6 mmol/L。

另一項研究納入8050例行冠狀動脈造影的患者，進行了FH相關基因表型研究，最終統計出FH發病率為3.5%，這些患者的基因突變率為49.6%。

近年來，Lp（a）在FH合併冠心病中的作用備受關注。有研究顯示，合併冠心病和FH的患者，其Lp（a）水平明顯增高。提示Lp（a）未來可能成為重要的參考診斷指標。

3

純合子FH不經治療多活不過30歲

純合子FH（HoFH）罕見但威脅生命，發病是因編碼LDL受體的兩個等位基因發生突變，部分由於其他等位基因突變。以往認為HoFH發病率為1/100萬，隨著技術提高，診斷率提高，認為發病率約為1/16-30萬。

HoFH臨床特徵是LDL-C＞13 mmol/L、廣泛黃色瘤以及早發和進展性動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD），詳細家族史是HoFH綜合性評價基礎。LDL-C界限值不是診斷的唯一標準，因為很多患者通常接受多重降脂治療，治療后LDL-C＞8 mmol/L的界限值現在認為也已過時。

不過黃色瘤和角膜弓對其診斷有重要意義，兒童出現皮膚或結節性黃色瘤，高度提示HoFH；出現角膜弓可增強對HoFH的診斷。另外，膽固醇在患者肌腱和關節沉積可導致肌腱炎和關節痛，罕見病例可在腦部、縱膈、臀部肌肉出現巨大異位膽固醇黃色瘤。

HoFH需要與β-谷固醇血症（植物固醇血症）以及腦腱黃瘤病相鑒別。β-谷固醇血症與HoFH表現相似，童年時血TC顯著升高，有肌腱和（或）結節性黃瘤及主動脈瓣狹窄併發症，但並非一定發生ASCVD；β-谷固醇血症有兩個重要特徵是：血植物甾醇明顯升高（＞30倍）及對節食和膽汁酸螯合劑或依折麥布治療反應好，20歲后並不持續升高。HoFH患者出現LDL-C水平明顯增高以及無神經、認知和眼部癥狀可與腦腱黃瘤病相鑒別。

目前認為HoFH嚴重性取決於殘留LDL受體的活性，如不治療，多數患者LDL-C將明顯增高並於20歲之前進展為ASCVD，不經治療一般活不過30歲。

治療上，早期是綜合控制高膽固醇血症，起始耐受劑量他汀+依折麥布，效果不好可用血液凈化或PCSK9抑製劑（國內未上市）；早期檢出其併發症，重點關注冠狀動脈開口部閉塞和主動脈狹窄。北京阜外心血管病醫院建議加入普羅布考，有利於抑制主動脈瓣狹窄形成與發展，還能減輕或消退黃色瘤。

存在進展性亞臨床動脈粥樣硬化或已存在ASCVD時，對於前者，理想目標值LDL-C是＜2.5 mmol/L；對於後者，理想LDL-C是＜1.8 mmol/L。