全球首例人類活體基因編輯臨床試驗開展，一美國患者成首位受試者

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本周一，科學家首次嘗試在人體內進行基因編輯，以便永久性改變人類基因來治癒疾病。該臨床試驗在美國加利福尼亞完成，受試者是 44 歲的 Brian Madeux，隨著實驗展開，上億個正確的基因拷貝和用來對他本體基因進行精準編輯的工具一起隨靜脈注射進入他的體內。

Madeux 患有的是一種叫做「亨特綜合征」（Hunter syndrome）的代謝性疾病，這是一種由於基因突變導致的遺傳性疾病，成為第一個受試者讓他有點不好意思，但他表示「願意冒這個風險，並希望通過這個臨床試驗幫助自己，也幫助其他人」。

圖 | Brian Madeux 於美國時間 11 月 13 日接受治療，成為全球首位基因編輯療法受試者

一個月之內將會有跡象可以判斷這次治療是否有效，三個月內將會有確切答案。一旦成功，將會推動如今初具雛形的基因療法進入爆髮式發展階段。

而在此之前，科學家們曾經嘗試在實驗室中編輯人類細胞，再注射回人體中，雖然同樣被稱為基因療法，但卻沒有對患者 DNA 進行編輯。而且這種基因療法只能對幾種疾病有效，在這有限的疾病範圍內，有的治療效果並不持久，而有的則會因為脫靶效應導致原癌基因表達，進而引發癌症這樣嚴重的新問題。

這一次，基因編輯以一種更精確的方式在人體中發揮功能。在向人體輸送正確基因的同時還加上了小小的分子「醫生」，可以將新基因精確的放到目標位置。

「我們切斷 DNA，插入新基因，再縫合它，這簡直是一種隱形的修補，」加利福尼亞的公司 Sangamo Therapeutics 總裁 Sandy Macrae 如此形容，他們也是此項臨床研究的主要發起者，目前該公司已經針對該基因編輯療法開展了兩種代謝疾病，一種血友病的臨床試驗。

此次使用的基因編輯技術還與大熱的 CRISPR 不同，這種基因編輯工具名為「鋅指核酸酶（zinc finger nucleases）」，它就像一種分子剪刀，在人體中遊走，選擇特定的目的基因進行剪切編輯。

鋅指核酸酶（zinc finger nucleases，ZFN）又稱鋅指蛋白核酸酶，是一種人工合成的限制性內切酶，由鋅指 DNA 結合域（zinc finger DNA-binding domain）與限制性內切酶的 DNA 切割域（DNA cleavage domain）融合而成。研究者通過加工改造 ZFN 的鋅指 DNA 結合域，靶向定位於不同的 DNA 序列，從而使得 ZFN 可以結合複雜基因組中的目的序列，並由 DNA 切割域進行特異性切割。

該療法由新基因及兩個鋅指蛋白共三部分組成，編碼這三部分的 DNA 序列分別以修飾過的腺相關病毒為載體，通過靜脈注射呈遞到細胞中。一旦到達肝臟細胞，兩個鋅指蛋白將識別白蛋白周圍的啟動子或基因啟動-關閉開關序列並進行剪切，並將正確的新基因嵌入。

隨後新嵌入的基因可以在白蛋白啟動子的作用下，發揮作用，而修飾過的肝細胞就像酶工廠一樣開始馬不停蹄的生產患者所需要的酶。而事實上，「只要有百分之一的肝細胞被修正，這種代謝疾病就會被成功治療」，Madeux 的主治醫師，同樣也是該研究項目的負責人 Paul Harmatz 說到。

「接受治療后，新的 DNA 會與你自身的遺傳信息融為一體，並伴你一生」，Sangamo Therapeutics 總裁 Macrae 說到，但這也意味著選擇了就沒有回頭路，由該項基因編輯療法導致的任何錯誤都無法彌補。

「當然試驗也有一定的措施確保安全，而且從動物實驗來看，結果令人鼓舞」，來自美國國家衛生研究院的 Howard Kaufman 博士說到（他也是通過該項臨床試驗的陪審團成員之一），「目前還沒有任何證據證明基因編輯是危險的，所以現在根本不需要害怕」。

事實上，安全問題一度阻礙了早期基因療法的發展，其中一個案例就是 1999 年，一名十八歲的美國少年 Jesse Gelsinger 在接受基因治療后，因作為載體的病毒引起免疫系統的劇烈反應而死亡，在隨後的研究中，科學家們不斷努力，發現了更多適合作為載體的病毒，如腺病毒、腺相關病毒等，而在隨後的實驗中也被證明更加安全。

另一個值得擔憂的問題就是一個新基因的插入對於其他基因來說可能存在不可預見的影響。數年前，當研究者嘗試用基因療法來治療患有免疫系統障礙的「氣泡男孩」（bubble boy）病症時，一些接受過基因療法的患者由於脫靶效應導致原癌基因誘發，最終發展成白血病。

圖 | 氣泡男孩 由於患有嚴重的免疫缺陷疾病，氣泡男孩只能生活在氣泡中

同時還有一部分人對基因編輯持懷疑態度，他們認為病毒會進入像心臟、卵子或精子這種地方，可能對子孫後代產生影響。專家介紹，嵌入式的遺傳系統保護措施會使該療法只在肝臟細胞中發揮功能，就像種子一樣，只能在特定的環境下才會萌發。

「當隨機插入一段基因，可能會拯救你，也可能只是無功也無過，但更可能造成傷害」，來自斯坦福大學的生物倫理學家 Hank Greely 說到，「而該基因編輯的好處是你可以把他插入任何你想放的地方，也只是你希望的地方。」

為了測試該方法的安全性，該項基因編輯試驗的首批參與者不僅僅有 Madeux 一人，將會有 30 名成年人參與，但最終的目標將落腳於治療兒童這種還未獲得嚴重損傷的年輕人，給予他們更多的生活希望。

「這真算得上是和『大自然母親』的玩笑，所有的風險都無法預知，但對於那些不治之症來說，即使再大的風險也值得試一試」，來自聖地亞哥斯克利普斯轉化科學研究所的 Eric Topol 博士說到。

而代謝類疾病就是這樣的不治之症。目前，全世界患有代謝類疾病患者只有不到 1 萬人，很大一部分原因是一旦患有就很難存活。患有亨特綜合征的患者，體內缺乏一種可以分解某些碳水化合物的酶。因而這些碳水化合物在細胞中不斷地積累，引起發育遲緩，器官問題甚至大腦損傷，最終導致整個身體機能的破壞。

患者可能會經常感冒或耳部感染，同時表現出面部扭曲、聽力喪失、心臟問題、呼吸困難等問題，其皮膚、眼睛以及腸胃也會出現問題。「很多患者只能在輪椅上終其一生，依賴父母的照顧直到死亡」，來自明尼蘇達大學的遺傳學專家 Chester Whitley 說到。

患有這種疾病的患者可以通過每周靜脈注射缺少的酶來緩解癥狀，但每年 10 萬到 40 萬美元的花費對很多人來說都難以承擔，更揪心的是，即使接受注射治療，也無法阻止腦部損傷的繼續。

圖 | Madeux 和他的未婚妻 Marcie Humphrey

此次接受治療的患者就深受亨特綜合征的困擾。目前為止，他已經因疝氣、拇囊炎、以及耳朵、眼睛、膽囊等的多種問題做過 26 次手術。「似乎每兩年我就要做一次手術」，而去年，Madeux 差點因支氣管炎和肺炎死亡，這種代謝疾病使他的氣管扭曲，無法正常呼吸，「那種感覺就像是我要被我的分泌物淹沒窒息了，而我卻不能咳出來。」

Madeux 曾是一名廚師，在猶他州和別人合夥經營兩家餐廳，手藝精湛甚至為美國滑雪隊和社會名流供餐，但如今他卻只能告別心愛的廚房。儘管此次基因編輯無法修復他身上已有的損傷，但他希望該療法可以幫助他不再需要每周進行的靜脈注射治療。

15 年前，當 Madeux 參加一項酶療法時，他結識了在加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院作為護士的 Marcie Humphrey，而今，他們已經訂婚了，並且又回到這裡接受了基因編輯治療。

Madeux 的治療還充滿了小插曲，原本這次治療應該在一周前進行，但卻因為一點小問題被推遲了，隨後他和他的未婚妻回到亞利桑那州，約定於本周一進行第二次嘗試，但誰曾想他們周日的航班竟然被取消了，最終他們趕上了飛往加利福尼亞州蒙特雷的航班，隨後坐著時速超過 100 英里的計程車一路向北開往奧克蘭。

周一，在 6 名全身防護的醫護人員（防止對 Madeux 造成細菌感染）的陪護下，Madeux 進行了 3 小時的注射治療。他的主治醫生 Harmatz 更是在醫院陪護了一晚，以確保他的安全。

「我有點緊張，卻又非常興奮」，Madeux 準備離開醫院的時候說到，「我這一生都在期待這一刻，期待可以治癒的這一刻。」

也許這一次，他將可以開啟新生活。