大咖共談激素受體陽性、三陰性乳腺癌和Her2陽性乳腺癌新進展

編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，近年來在激素受體陽性、三陰性乳腺癌和Her2陽性乳腺癌都取得一些進展。CDK4/6抑製劑在乳腺癌中的應用、三陰性乳腺癌和Her-2陽性乳腺癌治療方面均取得顯著進展。中山大學孫逸仙紀念醫院的劉強、姚和瑞教授、佛山市第一人民醫院的龐丹梅教授以及中山大學附屬第三醫院的劉仁斌教授就以上三大方面的內容進行深入探討。現將其內容整理成文，以饗讀者。

劉強教授

中山大學孫逸仙紀念醫院普外科主任、乳腺腫瘤中心主任、乳腺外科主任

中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會常務委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員兼秘書

廣東省醫學會乳腺病分會副主任委員

廣東省健康管理協會乳腺病分會副主任委員

中國普通外科雜誌編委

中華乳腺病雜誌編委

擔任多個SCI 期刊的審稿人及國家自然科學基金委的評審人

姚和瑞教授

教授，主任醫師，博士生導師，中山大學孫逸仙紀念醫院

院長助理、腫瘤科副主任、化療專科主任

乳腺腫瘤醫學部內科主任

廣東省抗癌協會腫瘤轉移專業委員會，副主任委員（後任主任委員）

廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會，副主任委員

廣東省中醫藥學會乳腺病專業委員會，副主任委員

廣東省醫學會乳腺病學分會青年委員會，副主任委員

廣東省抗癌協會大腸癌專業委員會青年委員會，副主任委員

承擔國家自然科學基金5項（重點項目1項）

主編《乳腺癌內科治療》, 副主編《小分子RNA的基礎研究與臨床應用》

獲得國家自然科學獎二等獎（第三完成人）、教育部自然科學獎一等獎（第二完成人）、廣東省自然科學獎一等獎（第二完成人）

主辦廣東省腫瘤轉移大會及廣東省乳腺癌ASCO會後會

入選2015、2016年嶺南名醫錄（乳腺癌）及2016年羊城好醫生（腫瘤科）

龐丹梅教授

佛山市第一人民醫院 乳腺腫瘤內科主任，主任醫師

廣東省醫師協會乳腺專科醫師工作委員會常委

廣東省健康管理學會乳腺病學專業委員會常委

廣東省藥學會乳腺專科用藥委員會常委

廣東省醫學會乳腺病學分會委員會委員

中國研究型醫院學會乳腺專業委員會委員

廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會常委

廣東省女醫師協會乳腺癌防治專家委員會常委

佛山市醫學會腫瘤學分會副主任委員

廣東省中西醫結合學會乳腺病專業委員會常委

廣東省抗癌協會靶向與個體化治療專業委員會委員

劉仁斌教授

中山大學附屬第三醫院乳腺疾病診治中心主任，中山大學博士、哈佛大學附屬麻省總院博士后

中山大學外科學教授、主任醫師、博士生導師

廣東省醫學會乳腺病分會主任委員

國際腫瘤整形乳腺癌外科研討會組委會(韓國)委員

亞洲乳腺癌協作組(日本) 名譽主席

廣東省醫師協會甲狀腺醫師分會副主任委員

TOPIC1：CD4/6抑製劑研究進展

主持人（劉強教授）：能否請您談一談今年ESMO會議上CDK4/6抑製劑的研究進展（尤其是Monarch-3研究）及其重要臨床意義？

姚和瑞教授：近年來，激素受體陽性、Her2陰性乳腺癌的內分泌治療進展顯著，其中內分泌治療基礎上加用CDK4/6抑製劑頗為引人關注。Palbociclib、Ribociclib以及Abemaciclib是CDK4/6抑製劑的三種明星藥物，均有臨床研究支持其優異療效，

今年ESMO會議上報道的Monarch-3研究便是關於Abemaciclib的III期臨床研究，其結果令人眼前一亮。該研究涉及22個國家、158個醫學中心，隨機納入493例激素受體陽性、Her2陰性晚期乳腺癌。按2:1分入Abemaciclib+阿那曲唑治療組和安慰劑+阿那曲唑對照組主要研究終點為無進展生存時間（PFS）。

結果顯示：單純阿那曲唑組的PFS為14.7月，Abemaciclib+阿那曲唑的PFS尚未達到。這個結果充分表明在內分泌治療基礎上聯合Abemaciclib可顯著延長無進展生存時間。此外亞組分析顯示：既往採用過內分泌治療或輔助治療階段採用過AI治療患者的PFS改善更為明顯。這個結果提示我們Abemaciclib的優勢獲益人群更傾向於內臟轉移或既往接受過AI治療的乳腺癌患者。

從三種CDK4/6抑製劑藥物的相關臨床研究可以看出，三者的副作用存在差異， Abemaciclib的主要副作用為3-4級骨髓抑制，發生率約為21%，明顯低於Palbociclib和Ribociclib（3-4級骨髓抑制發生率均在60%左右）。因此Abemaciclib在骨髓抑制方面存在較顯著的優勢；

1. Abemaciclib的消化道不良反應發生率相對較高，3級腹瀉發生率9.5%，但經過劑量調整后，患者可耐受。

鑒於三種CDK4/6抑製劑副作用譜存在差異，因此在副作用管理方面應各有側重，Abemaciclib的骨髓抑制作用較輕，是其明顯優勢，3級腹瀉發生率雖然高於同類產品，，但經過劑量調整和對症處理患者完全可耐受，是可控毒副反應。因此在臨床實踐中應有的放矢的加強毒副作用管理，保證治療順利進行。

總之Monarch-3研究不但證實了Abemaciclib的療效，還給出二點重要啟示：一是合適治療人群的選擇，二是有的放矢的副作用管理，這樣才能保證患者最大程度獲益、毒副反應最小。

主持人（劉強教授）：CDK4/6抑製劑給內分泌治療帶來較大的衝擊，那麼晚期ER受體陽性患者在無進展生存期（PFS）延長的同時，其總體生存（OS）情況如何呢？本次ESMO會議上Monarch-1及Monarch-2研究更新了相關內容，能否請您談一談Monarch-1的相關研究結果？

劉仁斌教授：Monarch-1研究是在Monarch-3之前的一項II期臨床研究，納入132例患者，均為ER受體陽性、Her 2陰性的晚期乳腺癌，既往接受過化療或內分泌治療，92%患者存在內臟轉移。其治療方案為：Abemaciclib 200mg，Bid 口服。主要研究終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括緩解持續時間（DOR）、臨床獲益率（CBR）、無進展生存時間（PFS）、總生存（OS）和安全性探討等。

結果顯示：ORR達19.7%，CBR達42.4%；隨訪18月以上，中位PFS為6個月，中位OS為22.3個月；治療后病情緩解的患者，其OS明顯優於未緩解的患者。部分緩解率可以轉化為OS獲益。

其安全性及毒性反應結果與既往研究結果一致，約7.6%患者因副作用而治療中斷。這項研究的良好結果促進了接下來的臨床研究的進行。

主持人（劉強教授）：Monarch-2研究的結果同樣令人關注，那麼能否請您解讀一下其研究呢？

龐丹梅教授：Monarch-2是一項全球、多中心、隨機雙盲對照臨床研究，2017年ASCO會議公布了部分數據，患者為激素受體陽性、Her 2陰性的晚期乳腺癌，比較氟維司群+Abemaciclib和單葯氟維司群的療效及安全性。ASCO會議上公布的數據顯示：氟維司群+Abemaciclib治療組的PFS達16.4個月，顯著優於單用氟維司群組的9.3個月。這一結果超越了以往所有內分泌治療耐葯、激素受體陽性晚期乳腺癌的研究數據。

今年ESMO會議上，Monarch-2研究公布了其探索性隊列性研究的數據。共入組44例患者，研究對象為既往未接受內分泌治療的晚期乳腺癌。研究組為氟維司群+Abemaciclib；對照組為氟維司群+安慰劑。結果顯示：對照組的PFS為23.1個月，研究組的PFS尚未達到。研究組中5%的患者獲完全緩解，而對照組無患者獲CR。

在安全性方面，腹瀉仍然是主要毒性反應，但可通過藥物劑量調整來控制腹瀉。總之Monarch-2研究顯示Abemaciclib聯合氟維司群治療晚期激素受體陽性、Her 2陰性乳腺癌的療效優異，與其它研究結果一致。

TOPIC2：三陰性乳腺癌的免疫治療進展

主持人（劉強教授）：近年來，免疫治療成為惡性腫瘤領域的熱點話題，比如在黑色素瘤或者是白血病領域進展非常迅速，在乳腺癌領域同樣有不少精彩的研究，在此能否請您結合Keynote086研究來談一談三陰性乳腺癌的免疫治療進展？

姚和瑞教授：目前，對三陰性乳腺癌的了解已經進入到分子分型的時代，可將三陰性乳腺癌分為6個亞型，但其臨床治療仍然存在諸多空白。三陰性乳腺癌患者出現複發轉移之後，除化療之外，可供選擇的治療方案並不多。

近年來，免疫檢查點抑製劑（Checkpoint inhibitors）在三陰性乳腺癌的治療中顯示出一定的地位，為患者帶來了一縷曙光。目前的免疫檢查點抑製劑主要有Pembrolizumab及Nivolumab等。上述藥物在惡性黑色素瘤及肺癌等惡性腫瘤領域顯示出良好的治療效果，2017年初，FDA已批准Pembrolizumab作為所有微衛星高度不穩定性實體腫瘤的免疫治療。

總體而言，三陰性乳腺癌的免疫治療仍是步履蹣跚。2014年的Keynote012研究初步顯示PD-1/PD-L1抑製劑對PD-L1陽性的三陰性乳腺癌患者療效較好，治療反應率超過10%，疾病控制率超過20%。這個結果對於三陰性乳腺癌而言可謂不易。今年ASCO會議上Keynote-086研究的初步數據顯示：PD-L1陽性或PD-L1陰性與療效並無顯著相關性，其治療有效率均在5%以下，疾病控制率在9.5%左右。因此其結論是不建議PD-L1作為免疫檢查點抑製劑治療有效的篩選指標。

今年ESMO會議上，Keynote086研究探索性分析了浸潤性淋巴細胞表達和治療反應之間的關聯性。結果顯示PD-L1陽性和浸潤性淋巴細胞均為陽性時，免疫治療的疾病控制率高達39%。因此認為PD-L1及浸潤性淋巴細胞同時陽性的三陰性乳腺癌可從免疫檢查點抑製劑治療中獲益。

綜上可見，免疫檢查點抑製劑治療需要進行患者人群的篩選，結合今年FDA批准的Pembrolizumab治療指征及相關研究，目前認為：微衛星高度不穩定性、PD-L1陽性及浸潤性淋巴細胞陽性是免疫檢查點抑製劑治療有效的篩選指標。

主持人（劉強教授）：在三陰性乳腺癌的免疫治療方面，能否請您介紹一下最新研究結果？

劉仁斌教授：三陰性乳腺癌是一種難治性乳腺癌，尤其是晚期三陰性乳腺癌，目前並無特效治療方法。近年來，抗PD-1/PD-L1等靶向治療逐漸成為三陰性乳腺癌的研究熱點。目前關於三陰性乳腺癌免疫治療進展中比較有前景的一個研究是患者先採用放療或化療誘導治療，然後抗PD-1藥物Nivolumab 3mg/kg治療，直至疾病進展（PD）。研究結果顯示、ORR達24%，中位PFS達3.4個月，中位緩解持續時間（DOR）9個月。該研究還探討了多柔比星、環磷醯胺、順鉑、放療以及未處理作為誘導治療的不同療效，結果顯示：多柔比星誘導組的ORR最佳，達45%，其次為順鉑組，達33%。

從這項研究可得出如下結論：

1. 對三陰性乳腺癌採用放療或化療進行免疫誘導是有史以來第一項研究。2. 短暫的免疫誘導聯合Nivolumab作為晚期三陰性乳腺癌的治療可行，可改善患者治療反應率，使冷腫瘤變成熱腫瘤，值得進一步研究。

3. 腫瘤組織中的CD8+的T淋巴細胞比例越高，免疫治療的緩解率越高。

主持人（劉強教授）：誘導治療聯合免疫治療可能是未來三陰性乳腺癌治療的方向之一，在此能否請您談一談目前正在開展的LBA14-三陰性乳腺癌誘導治療后應用納武單抗（nivolumab）的適應性II期隨機、非對照試驗TONIC三陰性乳腺癌臨床研究？

龐丹梅教授：三陰性乳腺癌的免疫治療已成為研究熱點，今年ESMO會議上公布了三項相關臨床研究。

1. Keynote-355是全球多中心、雙盲、隨機對照III期臨床研究，治療組採用免疫治療+化療，對照組為單用化療（免疫治療採用帕姆單抗，化療藥物可選擇白蛋白紫杉醇或普通紫杉醇、或吉西他濱+卡鉑）。。第一階段主要研究其安全性，第二階段為隨機對照研究，目前正在全球入組患者。

2. Patient-131研究也為全球多中心、III期臨床研究，研究組為阿妥株單抗+紫杉醇，對照組為安慰劑+紫杉醇，主要研究終點是PFS，主要入組患者為晚期三陰性乳腺癌。

3. Keynote-522研究，主要針對早期三陰性乳腺癌，採用帕姆單抗聯合化療作為新輔助化療，具體方案為：研究組紫杉醇（4個療程）+帕姆單抗，後續EC方案+帕姆單抗（4個療程），然後再進行手術。對照組為安慰劑+PE/ EC化療。該研究主要用於早期乳腺癌新輔助治療，它的主要研究終點是病理完全緩解（pCR）率。

TOPIC3：Her2陽性乳腺癌的的治療進展

主持人（劉強教授）：通過以上討論，免疫治療是三陰性乳腺癌治療的新希望。那麼，Her2陽性乳腺癌靶向治療方面存在哪些進展呢？本次ESMO會議上有兩個相關研究，分別為NOV 120101研究以及ExteNET研究。那麼，能否請您談一談NOV120101研究的相關內容？

姚和瑞教授：晚期Her2陽性乳腺癌的靶向治療一直是臨床研究的熱點話題之一，尤其是赫賽汀治療后疾病進展的患者，其治療是很棘手的問題。此類患者的治療藥物包括拉帕替尼、帕唑替尼、TBM1以及來那替尼等。今年ESMO會議上，來自韓國的關於Poziotinib的NOV120101-203研究顯示：入組的患者均為平均治療線數達到4線的晚期患者，Poziotinib的疾病控制率卻能達到75%，這是一個令人滿意的進展。

但是Poziotinib副作用管理極為關鍵，主要副作用為黏膜炎，其中口腔黏膜炎發生率高達90%，皮疹的發生率也高達60%左右，此外各種分級的腹瀉也是較為常見的副作用。

我們期待Poziotinib進一步的III期的隨機對照研究結果，期待有關生物標誌物、療效以及副作用的預測。

主持人（劉強教授）：目前Her2陽性乳腺癌輔助治療方面，赫賽汀單葯治療1年是金標準。但是，近來包括ExteNET研究等對其提出了挑戰，其希望在赫賽汀基礎上加用小分子酪氨酸激酶抑製劑以改善療效。那麼，能否請您談一談ExteNET研究的相關內容？

劉仁斌教授：ExteNET研究是一項針對Her1、Her2以及Her4酪氨酸激酶抑製劑Neratinib的大型臨床研究，其入組的患者為I期、II期和III期的Her2陽性的乳腺癌，既往接受過1-2年赫賽汀治療，後續再進行1年Neratinib治療。研究納入2840例患者，按照1：1分為2組，研究組採用Neratinib 240mg/天治療，對照組採用安慰劑治療。

全球495個中心參與該研究，2年隨訪研究結果發表在去年的Lancet Oncology。結果顯示：隨訪2年，研究組的無侵襲性疾病生存（iDFS）複發事件70例，對照組為109例，兩組存在顯著差異，即採用Neratinib治療后，iDFS顯著改善。

今年ESMO會議上，該研究的5年隨訪結果顯示：研究組（Neratinib）的5年iDFS達90.2%，而對照組為87.7%，存在統計學差異。5年隨訪結果同2年結果一致，均顯示加用Neratinib能改善iDFS，同時又不明顯增加治療的毒性反應。

主持人（劉強教授）：曲妥珠單抗是目前最常用的抗Her2的靶向藥物，其專利已過期，所以其生物類似物都在進行臨床研究中。在本次ESMO會議上也有一些報道，在此，能否請您對這些生物類似物的研究進行一個解讀，以及請您談一下您是如何看待這個生物類似物的應用？

龐丹梅教授：曲妥珠單抗是Her2陽性乳腺癌的治療基石，在各大治療指南中均被列入。今年ESMO會議上，分別公布了四項關於曲妥珠單抗生物類似物vs原研葯的III期臨床研究數據，引起了較大關注。其中，美國安進公司公布了其生物類似物與其原研葯在安全性及療效方面的相似性數據，其研究對象為早期Her2陽性乳腺癌患者，該公司已提交申請上市。另外韓國三星公司以及Celltrion公司也進行了曲妥珠單抗生物類似物的III期臨床研究，針對早期Her2陽性乳腺癌，同樣得出與原研葯相似的臨床數據，其中一種生物類似物已經通過了韓國葯監局批准上市。最後一種為輝瑞公司的生物類似物，其安全性和療效同樣，達到了和原研藥物相似的水平。

隨著多種曲妥珠單抗生物類似物研發數據的公布，將來肯定會有更多的生物類似物獲得批准上市，為更多Her2陽性乳腺癌患者帶來療效方面及經濟方面的獲益。但值得注意的是應對生物類似物的療效及安全性等方面進行嚴格把控。

主持人（劉強教授）總結：

非常感謝各位教授對ESMO會議上乳腺癌部分內容的精彩解讀和見解。最後以三句話總結此次會議的內容：

1. CDK4/6抑製劑開啟了激素受體陽性、Her2陰性晚期乳腺癌內分泌治療的新篇章；

2. Her2陽性乳腺癌的靶向治療藥物越來越多，研究進展非常迅速，希望國內的藥物開發研究加快步伐，為患者提供更多藥物選擇及藥物可獲得性；

3. 三陰性乳腺癌是治療難題，免疫治療可能會給三陰性乳腺癌帶來一些希望。同時與免疫相關的分子標誌物研究非常重要，期待新的分子標誌物的研究進展，給三陰性乳腺癌帶來新的希望。

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