如何從脫髮中認識癌症轉移？

【脫髮教我們關於癌症轉移？】了解癌細胞如何能夠轉移 - 從原發腫瘤遷移到體內的遠處 - 並開發治療方法來抑制這一過程，這是全國許多實驗室的重點。南卡羅萊納醫科大學（MUSC）的研究人員已經確定了一種調節導致細胞遷移和轉移的信號事件的機制。在2017年10月24日的「科學信號」雜誌上，他們發現原生纖毛是傳播生長信號的焦點。此外，他們確定了特定的神經醯胺物質（由神經醯胺合酶4 [CerS4]產生）破壞細胞形成這個焦點的能力。

「我們認為這可能是癌細胞實際上從一個地方遷移到另一個地方以誘導轉移的一種方式，」本研究的資深作者，Hollings癌症中心發育癌症治療項目主任Besim Ogretmen博士說， MUSC生物化學與分子生物學教授。

Ogretmen實驗室研究信號脂質神經醯胺及其在許多生物途徑，包括癌症生物學中的作用。神經醯胺由六種神經醯胺合酶家族在細胞中製成。為了確定這些不同的酶如何起作用，Ogretmen實驗室製造了缺乏這些酶的小鼠。有趣的是，缺乏CerS4的小鼠脫髮，這是一種身體部分或全部損失頭髮的狀況。

脫髮與癌症有什麼關係？事實證明，角質形成細胞或皮膚細胞通過外皮遷移以維持毛囊。在不存在CerS4的情況下，角質形成細胞過度活躍並遷移過多，從而破壞毛髮周期。 Ogretmen推斷，雖然這種表型是未曾預料到的，但在這些角質形成細胞中看到的增加的遷移也可能發生在癌細胞中。

Ogretmen說：「動物模型中的一些意想不到的表型實際上可能導致癌症生物學中一些我們沒有想到的事情，在這種情況下，脫髮告訴了我們癌症轉移的一些事情，以及如何調節。」

Ogretmen實驗室最近的研究結果確實表明，神經醯胺影響細胞遷移，受到嚴格的控制。當細胞因子轉化生長因子β（TGF-β）被TGF-β受體感知時，受體濃縮在細胞的原始纖毛內。細胞然後改變蛋白質，使細胞遷移。 CerS4產生的神經醯胺與Smad7結合，Smad7是一種可以結合TGF-β受體的細胞蛋白。神經醯胺與Smad7的結合防止了TGF-β受體濃縮在纖毛中。最終，神經醯胺阻止細胞產生遷移所必需的蛋白質。

在確定了細胞中的信號通路之後，研究人員接下來想確定這個通路在癌症患者中是否重要。 Ogretmen實驗室篩選了先前報道的幾種人類腫瘤組織（轉移性頭頸部鱗狀細胞癌，黑色素瘤和腎細胞癌）的微陣列數據集，並且顯示在這些樣品中，僅CerS4的水平顯著降低。此外，利用臨床前模型，他們發現，CerS4表達缺失的腫瘤細胞轉移到遠處器官的發生率增加。當細胞製造更多Smad7時，這種增加的轉移可以被減輕，這抑制了TGF-β受體。

多年來，認為細胞中存在的神經醯胺合酶的廣度代表了該家族酶的多餘功能。這個報告表明這個想法需要重新構建，因為只有由CerS4產生的神經醯胺調節由TGF-β受體介導的遷移。

未來的研究旨在開發一個更好的模型來研究CerS4背景下的腫瘤發生和轉移。有一個小鼠品系發展原發性乳腺腫瘤，但這些腫瘤不形成轉移。通過降低這些小鼠中的CerS4的表達，Ogretmen實驗室希望更好地定義CerS4調節細胞遷移和轉移的方式。此外，這些小鼠將提供一個優秀的模型來測試旨在預防轉移的新型療法。

但是，這種方法有幾個限制。靶向TGF-β受體可能對身體的其他組織具有不利影響。此外，Bardet-Biedl綜合征是一種代謝性疾病，其中纖毛內的蛋白質運輸受阻。因此，針對纖毛的形成可能是有問題的。總之，治療轉移至關重要，治療應儘可能具體。

「不幸的是，大多數癌症藥物都有靶點，但是當你在體內的其他部位抑制這些靶點時，這些靶點可能是有毒的，這就是為什麼我認為機制研究對於試圖只針對主要纖毛中的TGF-β受體信號是如此重要 但不在身體的其他部位，」Ogretmen說。（sunshine2015 207628）