腫瘤患者發生肝轉移，PD-1抗體有效率降一半

這兩年，腫瘤治療領域，最大的進展，無疑是免疫治療，尤其是PD-1/PD-L1抗體。最新的臨床數據顯示：PD-1抗體可以將惡性黑色素瘤患者的5年生存率從17%提高到34%，直接翻倍；將非小細胞肺癌患者的5年生存率從4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗體藥物確實給了部分患者長期生存的機會。

但是，許多大規模的臨床試驗都證明：針對大部分實體瘤，PD-1/PD-L1單獨使用的有效率只有20%-40%。所以，我們更關心：如何區分這20%-40%的患者？哪些患者使用PD-1抗體更容易有效，或者哪些患者很難起效？

一個最新的臨床研究發現[1]：相比於沒有發生肝轉移的惡黑來說，發生肝轉移的患者使用PD-1抗體，有效率降低了一倍（71.4%VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5個月 VS 2.7個月）；非小細胞肺癌患者也有同樣的趨勢。

• 惡性黑色素瘤

來自加利福尼亞大學的研究人員分析了兩套獨立的臨床數據，都發現肝轉移的惡黑患者使用PD-1抗體的有效率低。這兩套數據主要來自於大名鼎鼎的一期臨床試驗-Keynote001。雖然Keynote001是一個一期臨床，但是招募的患者數量很多，而且這些臨床數據也直接導致了FDA在2014年9率先批准Keytruda用於惡黑患者。

第一套數據：一共113位惡黑患者，分成肝轉移組和未肝轉移組，統計使用了PD-1抗體之後的效果。肝轉移組的有效率是33.3%，未肝轉移組的有效率是71.4%，差了一倍；肝轉移組的中位無進展生存期PFS是2.7個月，未肝轉移組的PFS是18.5個月，差了6.8倍。具體數據如下：

第二套數據：一共223名患者，也是按照肝轉移情況分成兩組。肝轉移組的有效率是47.5%，未肝轉移組的有效率是70.8%；兩組的PFS分別是5.1個月和20.1個月，差了將近4倍。具體如下：

值得注意的是，研究人員同時分析了惡黑患者發生肺轉移對PD-1抗體有效率的影響，結果發現：跟肝轉移不一樣，肺轉移對PD-1抗體的影響比較小，甚至肺轉移的患者好像有效率稍稍高一點點。

• 非小細胞肺癌

一看肝轉移有這麼大的影響，這些研究人員坐不住了，繼續分析了肝轉移對非小肺癌患者使用PD-1抗體的影響。一共研究了165位患者的數據，其中46位肝轉移，119位沒有發生肝轉移，數據也是來自於Keynote-001。結果發現：沒有肝轉移的患者的有效率是56.7%，有肝轉移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同樣降低了一半，4個月VS 1.8個月。具體數據如下：

所以，綜合上面的三組數據，我們可以看到：肝轉移的惡黑和肺癌的患者使用PD-1抗體的有效率好像比不轉移的低。

那麼問題來了，為什麼肝轉移的患者有效率比較低呢？研究人員做了很簡單的探索，發現肝轉移的惡黑患者的腫瘤中CD8+T細胞的比例比較低，但是PD-1和PD-L1的表達並沒有差異，具體數據如下圖。

不過，為什麼肝轉移會導致腫瘤中CD8+ T的比例減少，這個問題目前好像還沒有答案，我們只能期待更多的研究。

順便說一下：肝臟是一個很神奇的器官，既擔負著消化、代謝和內分泌調節的功能，近年來的研究也發現肝臟具有一定的免疫功能，肝臟裡面有很多免疫相關的細胞。在這篇論文中，研究人員也有提到一個問題：既然肝臟具有如此重要的免疫調節功能，是否肝轉移的患者的全身的免疫系統會有一定程度的損傷呢？這僅僅是個疑問，還需要更多的基礎研究來告訴我們到底發生了什麼。

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參考文獻：

[1]Tumeh, P.C., et al., Liver Metastasis and Treatment Outcomewith Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma andNSCLC. Cancer Immunol Res, 2017.