結直腸癌治療進展

作者：杜楠

單位：中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院腫瘤二科

杜楠教授，主任醫師，博士研究生導師,享受軍隊優秀人才津貼。擔任北京醫師協會轉化醫學專業委員會副主任委員，中國生命關懷協會專業委員會副主任委員，中國老年腫瘤 學會轉化醫學和姑息康復醫學專業委員會常務委員，全軍輻射醫學專業委員會常務委員， 國家和北京自然科學基金評審專家，美國臨床腫瘤協會會員

近年來結直腸癌領域的研究取得較大進展，給臨床工作帶來了新的啟示。如何將精準醫療和臨床實踐所獲取的數據轉化應用於臨床是目前關注的熱點。本文對近年來結直腸癌治療的研究進展作一述評。

結直腸癌的概況

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，每年全球約有 120 萬例患者被確診為結直腸癌，而有超過 60 萬例患者直接或間接死於結直腸癌。在我國，結直腸癌發病率、死亡率在惡性腫瘤中均位居前 5 位，其中每年新發病例 37.6 萬，死亡病例 19.1 萬，已成為嚴重危害我國人民健康的疾病。

結直腸癌的疾病分期是最重要的預后因素，在美國，近幾年不同分期的結直腸癌患者 5 年生存率分別為I期 90.1%、II期和III期 69.2%、IV期 11.7%。2016 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報告腫瘤部位是III/ IV期結直腸癌獨立的預后因素。在IV期結直腸癌中，右半、左半和直腸 3 個部位的患者，3 年生存率分別為 16%、26%和 27%。而相對於抗血管生成抑製劑貝伐珠單抗，抗 EGFR 靶向治療的療效和部位存在明顯關係，這對結直腸癌現有治療方案選擇產生深遠的影響。

當前，對於未發生遠處轉移的早期結直腸癌（UJCC/ AICC TNM 分期為I~III期），根治性手術切除是主要的治療手段。此外，內鏡治療技術的引入、全直腸系膜切除手術方式的確立、新型化療、靶向治療、免疫治療以及新輔助治療理念的發展，促進了結直腸癌診治領II的發展。

結直腸癌的外科手術治療

CSCO 結直腸癌指南 2017 版指出：中低位直腸癌應行全直腸系膜切除術（TME），高位直腸癌行廣泛系膜切除術（切除腫瘤下緣至少 5 cm 的直腸系膜），不建議常規擴大清掃範圍至髂血管旁淋巴結，除非臨床懷疑有轉移。在結腸癌手術中，根治性手術方式是結腸切除加區II淋巴結整塊清掃。腫瘤血管起始部的根部淋巴結及清掃範圍外的可疑轉移淋巴結， 也應切除或活檢。只有完全切除的手術才能認為是根治性手術。一些專家提出在結腸癌手術中進行完整的結腸系膜切除術，但會導致更多的結腸系膜和淋巴結被清掃，其風險和獲益需要進一步研究證實。腹腔鏡結腸癌根治術已經作為一個標準的手術方式被廣泛接受，但在直腸癌方面的應用，腹腔鏡手術卻進展不大。2015 年初，COLORII研究在 NEJM 雜誌發表，支持腹腔鏡手術用於直腸癌根治切除。COLORII研究顯示，在直腸癌根治術的療效方面，腹腔鏡與傳統開腹手術一樣，某些方面甚至還有優勢。然而，2015年10 月類似研究在 JAMA 雜誌報道了完全相反的結果，ALaCaRT研究未能證實腹腔鏡直腸癌手術與傳統開腹手術在腫瘤學療效方面的非劣效性。一些證據還推薦使用機器人進行直腸癌切除術，但仍需進一步數據支持。

結直腸癌的新輔助治療

新輔助治療是在明確的局部治療前的細胞減量治療，包括術前化療或術前化療加放療。其作用主要為了減小原發腫瘤，以獲得手術成功或相對縮小手術範圍並使不可切除的病灶可切除。NCCN 指南 2011 版指出，晚期結腸癌伴單純肝或者肺轉移才考慮行新輔助治療，並推薦使用 FOLFIRI /FOLFOX/Capeox±貝伐單抗或使用 FOLFIRI/FOLFOX 方案±西妥昔單抗或帕尼單抗。而任何 T、N1-2 及 T3、N0 及 T4 期和（或） 局部不可切除直腸癌均需行新輔助放化療，並推薦使用5-FU 持續注射聯合放療（首選）或 5-FU、甲醯四氫葉酸鈣（LV）聯合放療或卡培他濱聯合放療，但不推薦聯合化療或單獨放療。新輔助放療在國際上尚沒有統一的標準方案。在美國多使用長程放療方案：總劑量 45.0-50.4 Gy，25-28 次分割，共進行 5 周。在部分歐洲國家使用短程放療方案：總劑量 25 Gy，5 次分割，放療后 1 周內手術。對於術前分期為 cT3N0 期的直腸癌患者，2016.V2NCCN 指南和 2017.V1 NCCN 指南均推薦 3 種新輔助治療選擇：術前放化療、術前放療、術前化療。在臨床工作中，局部晚期直腸癌術前放療/放化療也被越來越多的外科醫師所接受，但患者選擇多數為局部難以切除（cT4N+）者。

對於直腸癌患者，I期患者除了手術外不需要接受任何額外的治療，其局部複發率低（約 3%），進行新輔助治療獲益小。III期患者可以從新輔助治療中獲益，而II期患者是否獲益尚不清楚。目前被普遍接受的觀點是 T4 期和晚期 T3 期（腫瘤浸潤直腸系膜筋膜） 患者可以從新輔助治療中獲益。相對定時放療，新輔助治療的效果優於輔助治療，能同時降低局部複發率和毒副作用。對於要減小腫瘤的 T4 或 T3 期（腫瘤浸潤直腸系膜筋膜）患者，長程放療聯合化療是首選方案。在一項隨機試驗中，長程放療對於環周切緣的實現率明顯低於短程放療（4% vs 13%）。T3 期腫瘤患者的理想治療方案目前尚不清楚。第一個隨機試驗比較短程放療和長程放療聯合化療治療 T3 期直腸癌的結果表明，長程放療聯合化療的局部複發率低於短程放療，尤其是對於病灶在遠端直腸的患者，但差異沒有統計學意義。其他數據也同樣表明，對於病灶在遠端直腸的 T3 期患者，長程放療聯合化療可能是首選。但對於病灶在近端直腸的 T3 期患者，如果腫瘤沒有浸潤直腸系膜筋膜，短程放療效果更優。新輔助治療在晚期結腸癌治療中的作用數據仍不充足。一項包含 150 例局部晚期結直腸癌接受放療的研究顯示，術前化療的毒性和圍手術期併發症可耐受，而患者的 R0 切除率卻顯著提高（P=0.002）。目前仍需要更多的隨機試驗數據。

因考慮術前放療可能導致的不良反應，已有學者探索用新輔助化療+靶向藥物代替新輔助放療。在北美，MSKCC 率先開展了一項單中心單臂的前瞻性臨床試驗，共納入 32 例II~III期直腸癌患者，所有患者均進行 6 個周期的 FOLFOX 聯合貝伐單抗靶向治療，隨後進行 TME 手術。若患者化療期間出現疾病穩定或疾病進展，則進行新輔助放療。結果顯示，32 例患者均達到 R0 切除，其中 2 例患者因心臟毒性未能完成新輔助化療而轉行新輔助放化療，完成新輔助化療的30 例患者腫瘤均出現退縮。術后病理提示 8 例達到 pCR（25%），4 年 LR 為 0，DFS 為 84%。

在 2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》的「轉移性疾病的治療原則」部分，不推薦在可切除轉移性疾病的新輔助治療及輔助治療中使用靶向藥物西妥昔單抗和帕尼單抗。2014 年由 Primrose 等發表在 The Lancet Oncology 的 NewEPOC 研究是截至目前EGFR 靶向治療領II唯一的前瞻性III期 RCT。其結果顯示，在 KRAS 野生型初始可切除的結直腸癌肝轉移患者中，與單純化療組相比，聯合西妥昔單抗靶向治療能明顯縮短患者的無進展生存期［14.1 個月 vs 20.5 個月，HR =1.48，95%CI（1 . 04-2 . 12），P= 0 . 030）］。因此，《NCCN 結直腸癌診治指南》2015 年起在相關部分中增加了一條警示說明：「對於在潛在可切除的患者中使用 FOLFOX+西妥昔單抗的研究結果仍有爭議」。另一個靶向藥物貝伐單抗至今尚無前瞻性 RCT 研究。因此，2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》將該部分的推薦直接更新為「FOLFOX/CAPEOX（2A 類證據，首選）或 FOLFIR（I 2B 類證據）」，刪除了靶向藥物的推薦。

2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》「轉移性疾病的治療原則」的更新項目與國際另一大主流指南《ESMO 結直腸癌診治指南》截然相反。2016 版《ESMO 結直腸癌診治指南》在初始可切除結直腸癌圍術期治療模式的選擇上，明確提出要從「手術技術標準」和「腫瘤學預后因素」2 個維度進行考量，其中手術技術分為「容易切除」和「困難切除」2 個標準，腫瘤學預后信息則分為「極好」、「好」和「差」3 個標準，主要衡量參數涉及腫瘤生物學行為。儘管該指南認為尚無明確的評判指標，但目前最好的還是複發風險評分（CRS）的 5 個參數：轉移瘤數目、轉移瘤大小、轉移瘤出現的時間、原發瘤區II淋巴結是否轉移及血癌胚抗原（CEA）水平。2016 版《ESMO 結直腸癌診治指南》指出，技術上容易切除但伴有一個或多個不良預后因素的結直腸癌，最佳的術前治療方案仍不確定，但由於這些患者「治癒」的機會較小，因此，除了選擇 EPOC 研究中的 FOLFOX 方案以外，也可以考慮更加強烈的方案，比如兩葯細胞毒化療聯合靶向藥物或

FOLFOXIRI 三葯化療單獨或聯合貝伐單抗。對於這條推薦內容，《ESMO 結直腸癌診治指南》專家組給出的證據級別為 V 級，但專家組對此的共識度卻是最高級別（＞75%），說明對於這個問題，儘管沒有前瞻性證據，但在臨床實踐中已經達成共識。

結直腸癌的輔助治療及精準治療

III期結直腸癌患者有 15%~50%的複發風險。所以，III期結直腸癌患者進行根治性手術后，若無明顯禁忌，都推薦行輔助化療。目前結直腸癌輔助化療推薦使用的標準方案有以下幾個：（1）5-FU/LV 雙周輸注方案（sLV5FU2），又稱為deGramont雙周方案，即mFOLFOX6或 FOLFIRI 方案去除奧沙利鉑或伊立替康后剩下的5-FU/LV 部分。由於特殊的作用機制，已經證實靜脈輸注 5-FU 療效不劣於推注的 5-FU，且骨髓毒性、消化道毒性明顯降低。因此，在結直腸癌化療領II，氟尿嘧啶靜脈輸注已經全面取代了推注用法；（2）卡培他濱。X-ACT 研究已經證實對於III期結腸癌，卡培他濱療效不劣於推注 5-FU/LV，DFS 和 OS 有延長趨勢，據此，卡培他濱也成為結腸癌術后輔助化療的標準方案；（3）mFOLFOX6（輸注5-FU/LV/奧沙利鉑）。MOSAIC 臨床研究顯示 FOLFOX 方案有顯著的 DFS 和 OS 獲益。根據這項結果，FOLFOX 方案成為了III期結腸癌患者術后的標準治療（NCCN 指南 1 級證據、優先推薦）。鑒於靜脈推注 5-FU 毒性較大，2010 年NCCN 指南建議用 mFOLFOX6 全面取代 FOLFOX4 方案，對此目前全球已經達成共識；尤XELOX（卡培他濱/奧沙利鉑）。XELOXA 研究也證實 XELOX 較推注 5-FU/LV 可顯著延長 DFS 和 OS，因此，XELOX 也成為III期結直腸癌患者術后的標準治療（NCCN 指南 1 級證據、優先推薦）。基於美國的 NSABP C-07 研究［ 15］結果，FLOX方案（推注 5-FU/LV/奧沙利鉑）也被 NCCN 指南推薦用於輔助化療，但鑒於在中國幾乎未使用該類型的推注5-FU/LV，且腹瀉發生率高，目前不推薦中國患者輔助化療採用 FLOX 方案。在 2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》的輔助治療部分，對術前評估為 cT1-2N0M0 期，而術後分期為 ypT3-4N0M0 期的直腸癌患者，在推薦「術後放化療」的基礎上，新增了兩種治療推薦， 即觀察隨訪和輔助化療。這一更新被認為是弱化了放療在II期直腸癌術后輔助治療中的作用。指南討論部分未對這一更新內容作出解釋。

許多研究表明基因突變與結直腸癌的預后和治療方案關係密切，由此，很多靶向治療藥物應運而生。首先，不典型增生性腺瘤是最常見的結直腸癌癌前病變，但需要 10 年以上才能發展成結直腸癌，70%以上的腺瘤形成都伴有 A PC 基因突變，這似乎預示著A PC 基因突變與結直腸癌的癌前病變關係密切。此外，腺瘤-癌的進展通常還伴隨著 KRA S 基因的激活以及 p53 基因的表達異常。然而，在散發性結直腸癌中，15%以上是通過完全不同的分子發病機制發生，如鋸齒狀病變，這種典型的癌前病變往往表現為 CpG 位點的甲基化和 BRA F 基因的突變。大部分老年人， 特別是老年女性廣基鋸齒狀腺瘤所引起的結直腸癌均表現為高度的微衛星不穩定性（MSI-H）。3%~5%的結直腸癌具有遺傳因素，遺傳性結直腸癌值得進一步研究其分子機制。腫瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA 修復基因表達失活以及野生型等位基因的突變所引起。遺傳性結直腸癌的最常見形式有兩種，分別為遺傳性非息肉病性結腸癌（Lynch 綜合征）和家族性腺瘤性結腸息肉病，這兩種結直腸癌都是常染色體遺傳疾病。錯配修復缺陷和 MSI-H 錯配修復基因缺陷型結直腸癌的特點是累積許多通過染色體微衛星分佈的基因缺失和插入錯誤，MSI-H 腫瘤呈現以下特點：定位在近端結腸，患者年齡小於 50 歲（遺傳型）或為老年人（散髮型）；同步發生其他腫瘤，局部病灶較大，且很少發生器官轉移。MSI-H 的組織病理學特點為較差或混合性分化和腫瘤浸潤淋巴細胞的密集浸潤。90%的 MSI-H 型腫瘤至少有一種 DNA 錯配修復蛋白的異常表達。雖然 DNA 錯配修復基因的失活看起來更像是加速而非啟動結直腸癌，但在腫瘤發展中DNA 錯配修復啟動的確切時間仍未可知。結直腸癌的預后和治療分子機制也有進展，如微衛星不穩定，微衛星不穩定檢測可以提供有效的預后信息和治療反應。一個集合了 32 個研究的大數據系統評顯示，有 MSI-H 的患者預后比微衛星穩定（MSS）的患者好（總生存期的危險比為 0.65），此外，MSI 患者似乎不能從 5-FU 化療方案中獲益，故伊立替康是其基礎化療藥物，但這個結果還存在爭議，提示接受輔助化療的結直腸癌患者是否應進行腫瘤分子學分析。其次，免疫系統細胞浸潤 MSI-H 表型與相關的高密度腫瘤浸潤淋巴細胞關係密切，這種聯繫可能來源於一種自身的抗腫瘤免疫應答，而這種免疫應答有助於改善MSI-H結直腸癌的預后，局部免疫細胞浸潤已被證明是一種有效的預后因素。結直腸癌患者病灶中心若顯示 CD45 R0 陽性及 CD3 陽性淋巴細胞密集浸潤，則預后良好。KRA S 和其他作為預后指標的基因突變轉化為臨床應用，分子標記中最突出的例子是已進入臨床常規檢測的對轉移性結直腸癌患者行 KRA S 基因檢測，KRA S 基因突變的結直腸癌患者對抗 EGFR 治療效果較差，單葯治療的有效率從 20%降至 0，而 BRA F基因突變與 EGFR 的關係尚需進一步研究。這種基於複雜的基因突變和表達模式的新型分類系統可用於區分患者以制定個體化治療方案。

所有II期結腸癌患者均應行錯配修復基因（MMR）或微衛星不穩定性（MSI）檢測，MSI-H 的II 期腫瘤，可能預后良好，不能從 5-FU 單葯輔助化療中獲益；具有 MSI-H 腫瘤的低危II期結腸癌患者不應接受輔助化療。應該注意的是，對於該類患者，3/4 級分化（低分化）不再認為是高危因素。無高危因素者，建議隨訪觀察或者單葯氟尿嘧啶類藥物化療，時間為半年。有高危因素者，建議行輔助化療。化療方案推薦5-FU/LV、 卡培他濱、5-FU/LV/奧沙利鉑或 CapeOx 方案，時間為半年。如組織標本為 dMMR（錯配修復蛋白缺失）或 MSI-H，不推薦氟尿嘧啶類藥物的單葯輔助化療。

2017 年結直腸癌研究進展有引人關注的亮點。從 2004 年起，III期結腸癌的輔助化療領II未有重大進展，儘管之後有 XELOX 方案的加盟、有在 70 歲以上老年人群是否需要奧沙利鉑的討論、有各種基因分型用於輔助化療人群篩選/療效預測的探索（如 OncotypeDx，ColoPrint，MMR 基因狀態）等方面的微小進展。腸癌輔助化療也許會有一些變化，IDEA（international duration evaluation of adjuvantchemotherapy）研旨在比較III期結腸癌術后輔助化療，含奧沙利鉑方案（FOLFOX或XELOX），3 個月療程對比目前的金標準 6 個月療程，主要終點為DFS 的非劣效性。2007 年 6 月至 2015 年12 月，一共入組了 12 個國家 12 834 例患者，分別參加了 6 個獨立的隨機對照III期研究。IDEA 的研究背景具有很強的臨床實用性，即 6 個月含奧沙利鉑標準輔助化療在臨床實踐中完成度不高（MOSAIC 研究為 74%）、奧沙利鉑的神經毒性（部分甚至是不可逆的）、輔助化療總體獲益始終偏低等。

近年來針對晚期結直腸癌的靶向治療取得了巨大進展。針對錶皮生長因子受體（EGFR）西妥昔單抗和帕尼單抗、針對血管內皮生長因子受體的單克隆抗體貝伐單抗、阿柏西普和蛋白激酶抑製劑瑞戈非尼等的出現，給晚期結直腸癌患者帶來了明顯的生存獲益，顯著提高了臨床療效。其中西妥昔單抗和帕尼單抗一般作為聯合治療的一部分用於 RAS 無突變（野生型）的患者。在應用西妥昔單抗治療晚期結直腸癌的研究中緩解率為 28.85%。貝伐單抗聯合 IFL 方案（伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）治療進展期結直腸癌的有效率可達40%。在 Van Cutsem 等使用西妥昔單抗聯合伊立替康的隨機對照試驗中，手術可切除率較傳統方案提高兩倍以上。NCCN 指南 2011 版中明確指出貝伐單抗和西妥昔單抗可用於晚期及轉移性結腸癌的一線化療。

在 2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》的「進展期或晚期疾病的全身治療」部分，更新了 RAS 野生型結直腸癌一線靶向治療的推薦，將抗 EGFR 靶向治療（Cetuximab，西妥昔單抗；Panitumumab，帕尼單抗）在一線治療中的使用限制為「僅限於原發瘤位於左側結腸者」，這是 2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》一個重大更新。大量數據表明，對結直腸癌而言，原發腫瘤的部位會影響 EGFR 抑製劑在結直腸癌中的療效，左半結直腸癌預后顯著優於右半結直腸癌。

在 2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》的「轉移性疾病的治療原則」部分，首次將免疫檢查點抑製劑 PD-1 單抗 Pembrolizumab 和 Nivolumab 推薦用於具有 dMMR/MSI-H 分子表型的結直腸癌的末線治療。2015 年 6 月 ASCO 公布了一項抗 PD-1 免疫治療的研究結果 NCT01876511，迎來結直腸癌免疫治療的突破性進展。該研究旨在探索錯配修復（MMR）基因狀態指導下的抗 PD-1 免疫治療在晚期癌症中的價值。該II期臨床研究納入已經接受目前所有標準治療后失敗的晚期患者，根據 MMR 狀態將患者分為 3 組：dMMR 的結直腸癌組、MMR 正常（pMMR）的結直腸癌組以及 dMMR 的其他腫瘤組，給予抗 PD-1 免疫治療藥物 Pembrolizumab 治療，主要研究終點是 20 周時的免疫相關的客觀反應率（irORR）和免疫相關的無疾病進展生存期。結果顯示，dMMR的結直腸癌組、pMMR 的結直腸癌組和 dMMR 的其他腫瘤組 20 周時的 irORR 分別為 40%、0、71%，20周時的無疾病進展生存率分別為 78%、11%、67%；dMMR 組的中位無進展生存期和總生存期均無法獲得，而 pMMR 的結直腸癌組的無進展生存期和總生存期分別為2.2個月（HR =0.103，P＜0.001）和5.0個月（HR=0.216，P=0.02）。2016 年 ASCO 進一步擴大了 dMMR 的結直腸癌組樣本量，得出了相同的結果。該研究第一次通過 MMR 基因狀態篩選富集了對 PD-1 免疫治療有效的結直腸癌，不但為正陷於治療困境中的結直腸癌帶來了突破性進展，還開啟了免疫治療的另一個新思路—基於基因/標誌物富集的「精準」免疫治療。眾所周知，免疫治療不是對所有癌症、某一癌症的所有患者有效，如何富集有效人群，是接下來臨床所面臨的問題。儘管 dMMR 的結直腸癌免疫治療取得了突破性進展，遺憾的是，dMMR 患者在晚期結直腸癌中所佔比例極小，僅為 5%~8%，對於占較大比例的 pMMR 患者，提高療效以及尋找其他的療效預測標誌物，仍然是一項艱巨的任務。

綜上所述，隨著研究的廣泛和深入、結直腸癌手術經驗的積累、新輔助治療理念的發展、分子靶向藥物的開發及應用和免疫治療的發展，為結直腸癌提供了更有效的治療手段及方案，綜合治療方法會更加合理和規範。在精準治療和個體化治療日益發展的形勢下，如何確立最適合的適應證人群、治療效果地準確評估、合理的手術方式選擇以及術后輔助化療人群地確立等仍需前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照研究獲得高級別的循證醫學證據。

節選自：中國癌症防治雜誌 2017年10月第9卷第5期