病例解讀：HER2陰性內分泌敏感轉移性乳腺癌的治療

編譯：月下荷花來源：腫瘤資訊

美國Adelson教授以2份教科書式經典病例，詳細介紹了HER2陰性內分泌敏感轉移性乳腺癌的治療及治療中注意事項。如果你仍覺得不夠過癮，請參閱本資訊發布的另一篇文章「絕經后HR陽性進展期乳腺癌的治療選擇」，相信不會讓你失望。

病例1

49歲女性，左髖骨疼痛急診CT示左股骨頭病理性骨折，手術固定，術中標本示中度分化侵襲性導管癌，ER+++，PR++，乳球蛋白陽性，HER2陰性。患者發現乳腺腫物5年，無痛，現無頭痛、視力變化、呼吸困難、胸痛、噁心、腹痛、腹瀉和便秘，血壓145/90 mmHg，右乳9:00處4cm腫物，右腋下觸及2個淋巴結，左乳正常。

Q1：下一步診療？

A.氟維司群

B.AI+CDK 4/6抑製劑

C.紫杉醇

D.全身影像檢查，CT+骨掃描或PET-CT

參考答案：（D）

乳腺癌是女性癌症相關死亡的主要病因，轉移性乳腺癌多數為HR陽性和HER2陰性，5年生存率僅27%，內分泌治療是基石，對無內臟危象或激素耐葯患者應首選毒性最小的內分泌治療，可選藥物包括AIs，如來曲唑、阿那曲唑和依西美坦，選擇性ER損毀劑氟維司群，選擇性ER調節劑他莫昔芬。很多患者發生原發和繼發激素耐葯，此時CDK 4/6抑製劑是很好的選擇。

治療前應充分評估，NCCN不推薦早期乳腺癌無轉移癥狀和體征時行全身影像學檢查。本例患者已發生骨轉移，因此需進一步檢查， CT示脊柱和骨盆多發轉移，無脊髓受壓表現，但有硬膜外軟組織影伴水腫，雙肺散布結節，無肝臟轉移。

Q2：下一步如何診療？

A.肺腫物活檢

B.先轉入放療科對硬膜外轉移行短時大分割放療

C.分子檢查

D.AI+CDK4/6治療

參考答案：（B）

脊髓壓迫是轉移性乳腺癌急症，不恰當治療可致永久性神經受損，放療對控制和預防脊髓壓迫十分有效，該患發生脊髓壓迫風險很大，因此應行短時大分割放療，且治療不會明顯延遲全身治療，因此該患先完成放療再行下一步治療。

Q3：下一步應行哪項治療？

A.氟維司群+帕博西尼/玻瑪西尼

B.來曲唑+帕博西尼/瑞博西尼

C.紫杉醇

D.阿那曲唑

參考答案：（B）

MONALEESA2研究中絕經后HR陽性HER2陰性轉移性乳腺癌，瑞博西尼+來曲唑治療較單葯來曲唑的PFS和24個月PFS率更優，各亞組患者獲益一致，因此瑞博西尼+AI獲批一線內分泌治療。MONALEESA7研究中絕經前HR陽性HER2陰性進展期乳腺癌，瑞博西尼+他莫昔芬/非甾體AI±戈舍瑞林一線治療的PFS獲益與MONALEESA2一致。

PALOMA2研究中ER陽性轉移性乳腺癌，帕博西尼+來曲唑治療較單葯來曲唑的PFS更優，因此帕博西尼+AI獲批一線內分泌治療，帕博西尼+氟維司群還獲批治療內分泌治療進展疾病。

玻瑪西尼單葯也獲批治療內分泌進展疾病，MONARCH3研究顯示玻瑪西尼＋非甾體AI的PFS較單葯AI更優，但尚未獲批一線治療。

該患未曾接受過治療，雖FALCON研究明確顯示一線氟維司群單葯優於AI單葯，但不是所有患者都能接受昂貴藥物的聯合治療，因此本例患者CDK4/6抑製劑與阿那曲唑或氟維司群聯合均可；未接受過內分泌治療的患者選擇紫杉醇並不合適，因為要盡量延長使用毒性較小的內分泌治療。

Q4：哪種治療能改善轉移性疾病結果？

A.唑來磷酸或狄諾塞麥骨穩定治療

B.不食含黃豆類食物

C.不食糖

D.補充維D

參考答案：（A）

推薦所有轉移性乳腺癌均應唑來磷酸或狄諾塞麥治療，減少骨相關事件(SREs)發生率，唑來磷酸每3月1次的花費效益比優於狄諾塞麥每月1次。因下顎骨壞死風險，患者應行口腔評估並保持口腔衛生。唑來磷酸治療前應注意肌酐水平，監控血鈣和維D水平，推薦狄諾塞麥治療時補充鈣劑和維D預防低鈣血症。

Q5：瑞博西尼治療前，無需哪項檢查？

A.心臟超聲

B.血生化與肝功

C.糖化血紅蛋白A1c

D.全血計數（CBC）

參考答案：（C）

瑞博西尼開始劑量600mg /日，連用3周休息1周，該葯有延長QTcF作用，MONALEESA2研究中發生率3.3%，但並不引起臨床事件,治療前QTcF應＜450ms；未控制的心臟病或電解質異常時不應治療；治療前行心臟超聲檢查，第1周期第14天複查，第2周期開始時複查，然後按需複查；監控電解質。

治療前要了解其它同時用藥是否影響QTcF，若治療后QTcF＞480ms，瑞博西尼暫停，＜481ms時同樣劑量重新治療；再次QTcF＞480ms，恢復后400mg/日治療；QTcF＞500ms，停用藥物，恢復后200mg/日治療；QTcF＞500ms或較基線增加60ms伴尖端扭轉型室速、多源性室速、暈厥、嚴重心律失常相關癥狀和體征時，瑞博西尼永久停用。

有時出現肝酶增高，治療前應檢查肝功和CBC，第1-2周期每2周檢查1次，第3-6周期開始時檢查。本例患者瑞博西尼治療前因肝臟脂肪變ALT90U/L、AST80U/L，膽紅素正常。

Q6：此肝功改變對瑞博西尼劑量有何影響？

A.無需劑量調整

B.減量至400mg

C.減量至200mg

D.減量至100mg

參考答案：（A）

1級轉氨酶改變且膽紅素正常，瑞博西尼無需調整劑量；2級轉氨酶改變（＞3-5×ULN）且膽紅素正常，暫停，肝功恢復至基線后同樣劑量重新治療；2級轉氨酶異常再次發生，暫停，恢復后再次治療時減量；3級轉氨酶異常（＞5-20×ULN），暫停，恢復后再次治療時減量；再次3級轉氨酶異常或4級轉氨酶異常（＞20×ULN）永久停用；ALT和/AST＞3×ULN且總膽紅素＞2mg時永久停用。患者瑞博西尼600 mg/日治療，第2周期第14天中性粒細胞（ANC）降至0.8×10^9/L（3級）。

Q7：下一步如何治療？

A.瑞博西尼減量至400mg

B. 瑞博西尼減量至200mg

C. 暫停瑞博西尼，直至ANC≤2級

D.完成整個周期治療

參考答案：（C）

3級中性粒細胞減少（ANC 0.5-1.0×10^9/L），暫停瑞博西尼，直至ANC減少≤2級，同樣劑量重新治療。本例患者停葯1周，ANC升至1.1×10^9/L，重新600mg/日治療，第14天發熱，ANC降至0.3×10^9/L。

Q8：瑞博西尼該如何使用？

A.ANC≤3級，相同劑量重新治療

B.ANC≤2級，相同劑量重新治療

C.ANC≤3級，減量重新治療

D.ANC≤2級，減量重新治療

參考答案：（D）

再次3級ANC減少，暫停瑞博西尼至ANC減少≤2級，減量重新治療；3或4級ANC減少性發熱，暫停至ANC減少≤2級，減量重新治療。具體如下：開始600mg，第1次減量400mg，第2次減量200mg。本例患者劑量調整后耐受良好，每3月1次唑來磷酸治療，無SREs，治療15個月，無疾病進展。

病例2

65歲女性，吸煙45包年，2012年鉬靶檢查見1.5cm腫物伴多發鈣化。粗針活檢示多形性小葉癌，ER+++，PR++，HER2++（IHC），FISH比1.2，拷貝數3。行左乳改良根治術，病理見腫瘤2.1 cm，多形性小葉癌，中度分化侵襲性導管癌1.2 mm，1/3前哨淋巴結陽性。術后劑量-密度阿黴素+環磷醯胺治療，每周紫杉醇因神經病只應用10次，未行術後放療，化療結束后1個月開始輔助性阿那曲唑治療。2017年6月完成5年輔助治療，停用。2017年10月出現背痛逐漸加重，口服非甾體抗炎葯和物理治療，1個月後出現肋骨和右髖疼痛，胸腹盆腔CT和骨掃描提示瀰漫性骨轉移，無骨折跡象，右側肺門一3cm腫物。

Q9：下一步診療？

A.來曲唑

B.阿那曲唑+氟維司群

C.肺門腫物放療

D. 肺門腫物活檢

參考答案：（D）

肺是乳腺癌最常見轉移部位，同時乳腺癌患者罹患原發肺癌風險也增加，本例患者吸煙史，原發肺癌風險增加，因此明確肺內腫物是原發還是轉移很重要，直接影響治療選擇。肺門腫物活檢證實為乳腺轉移癌，ER陽性、PR陽性、HER2陰性、乳球蛋白陽性、TTF-1陰性。

Q10：下一步診療？

A.無細胞DNA評估ESR突變

B.氟維司群+阿那曲唑

C.依西美坦

D.氟維司群+CDK4/6抑製劑

參考答案：（D）

二項研究證實內分泌治療進展的轉移性疾病採用氟維司群+CDK4/6抑製劑可獲益，MONARCH 2研究明確玻瑪西尼+氟維司群和單葯氟維司群的PFS分別為16.4和9.3個月，PALOMA 3研究中帕博西尼+氟維司群和單葯氟維司群的PFS分別為9.5和4.6個月。本例患者輔助性AI治療後進展，可能源於雌激素受體突變，應優先考慮氟維司群+CDK4/6抑製劑，而不是AI+CDK4/6抑製劑。PALOMA 3研究顯示不論患者是否有ESR突變，均獲益於氟維司群+帕博西尼治療，因此不必檢測ESR突變。根據MONARCH 2研究，該患還可採用氟維司群+玻瑪西尼治療。

MONARCH 1研究顯示玻瑪西尼單葯優於安慰劑，客觀反應率（ORR）分別為48.1%和21.3%。MONARCH 3研究中玻瑪西尼+來曲唑優於來曲唑，ORR分別為59%和44%。本例患者開始氟維司群+帕博西尼治療。

Q11：帕博西尼治療時複查CBC的頻度？

A.每周期第1天

B.每周期第22天

C. 第1-3周期第1和22天，第4周期后每周期第1天

D.第1-2周期第1和15天，第3-6周期第1天

參考答案：（D）

中性粒細胞減少是帕博西尼最常見副反應（AE），其它CDK 4/6抑製劑也可發生，PALOMA 3研究中3/4級ANC減少發生率65%，發熱1.8%，第1-2周期應每2周1次CBC，然後每周期1次並按需檢查。本例患者第1周期治療第15天ANC0.9×10^9/L。

Q12：哪項是正確的？

A.延遲下一周期治療7天

B.帕博西尼減量至100mg完成本周期治療，第21天複查CBC

C.帕博西尼減量20%完成本周期治療，第21天複查CBC

D.繼續相同劑量帕博西尼治療完成本周期，第21天複查CBC

參考答案：（D）

3/4級ANC減少的中位持續時間約7天，停葯后恢復，第1天時若ANC減少應停葯1周后複查CBC，ANC恢復至≤2級時同樣劑量重新治療；第15天發生3級ANC減少，應繼續治療至周期結束，第21天複查CBC。本例患者繼續相同劑量帕博西尼治療完成第1周期，第2周期第1天ANC0.85×10^9/L。

Q13：哪項正確？

A. 帕博西尼減量至100mg，2周時複查CBC

B. 帕博西尼劑減量20%，2周時複查CBC

C. 帕博西尼減量至75mg，1周后複查CBC

D. 延遲下一周期治療，1周時複查CBC

參考答案：（D）

帕博西尼開始劑量125 mg，治療21天，休息7天。3/4級ANC減少的治療措施包括暫停治療、減量和延遲下一周期治療，推薦減量方案：開始125 mg，第1次減量100 mg，第2次減量75 mg。1周后本例患者ANC1.25×10^9/L。

Q14：哪項正確？

A.持續減量至100mg

B. 延遲下一周期治療1周

C.此周期減量至100mg

D. 相同劑量治療

參考答案：（D）

如發生3級ANC減少不伴發熱且自行恢復至≤2級，帕博西尼相同劑量重新治療，若3級ANC減少伴發熱或4級ANC減少，減量重新治療。

CDK 4/6抑製劑之比較

CDK 4/6抑製劑治療時應考慮因素包括適應症、有效性、AE、劑量、使用方法和患者因素。瑞博西尼和帕博西尼為一線治療，帕博西尼也可用於二線，玻瑪西尼為二線治療；三種藥物有效性相似；瑞博西尼和帕博西尼分別為600mg和125mg治療3周，休息1周，玻瑪西尼需連續應用，單葯200 mg/日，聯合氟維司群時150 mg/日；三葯副作用相似，但帕博西尼和瑞博西尼骨髓抑制多於玻瑪西尼，玻瑪西尼腹瀉更多，MONARCH 3研究中發生率81.3%，瑞博西尼還可見QTcF延長。

本例患者帕博西尼和氟維司群耐受良好，3個月1次唑來磷酸治療，無SREs，10個月後咳嗽加重並出現血痰，CT見肺門腫物增大致氣道完全堵塞，遂開始細胞毒化療。

參考文獻

https://www.medscape.org/viewarticle/884783_2

責任編輯：腫瘤資訊-斐斐版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明「轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP」。