編譯：Beth 來源：腫瘤資訊

前列腺癌佔到男性腫瘤的15%，且轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是主要死因。隨著越來越多的新型藥物及治療方法批准用於mCRPC的治療，深入探索治療順序及藥物間的聯合越來越重要。卡巴他賽是二代紫杉烷類化療藥物，既往臨床研究已經證實其作為二線化療方案可以延長mCRPC患者的OS，但是其作為一線化療方案對比多西他賽是否能夠使mCRPC患者進一步獲益？7月28日，《JOURNALOF CLINICAL ONCOLOGY》雜誌發表了勒奈·笛卡爾大學喬治·蓬皮杜歐洲醫院St´ephaneOudard教授的III期研究的結果。

研究背景和目的：

2012年全球診斷為前列腺癌的男性為110萬，佔到男性腫瘤的15%。而大多數死亡由轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）導致。目前mCRPC的一線標準治療為多西他賽75mg/m2.

近幾年新的治療方法不斷出現。針對雄激素受體（AR）的靶向療法，如阿比特龍和恩雜魯胺均在III期臨床試驗中證實其在OS和PFS方面的獲益，目前作為mCRPC一線治療的選擇被廣泛接受。卡巴他賽是二代紫杉醇，並且在III期TROPIC臨床研究中已經被證實，可以延長多西他賽治療后的mCRPC患者的OS，可以作為二線治療，給藥方案為25mg/m2每3周靜脈給葯一次。更多的治療包括自體細胞免疫治療--Sipuleucel T，針對骨轉移的鐳-233.目前mCRPC領域有多種治療方案可選擇，但是最理想的治療順序卻不知道。目前臨床操作是AR靶向療法后再給予化療，但是越來越多的證據表明更早給予化療可以使患者獲益更多。同時，臨床前和臨床數據支持探索卡巴他賽是否可以作為一線治療用於mCRPC患者。

FIRSTANA是一項探索卡巴他賽25mg/m2及卡巴他賽20mg/m2作為一線治療作用於mCRPC患者是否優於多西他賽75mg/m2的III期臨床研究。

研究設計，設置及研究對象：

隨機對照，開放標籤的III期臨床研究，從全球159個中心納入既往未接受過化療的mCRPC患者。關鍵入選標準包括ECOG0至2分，有效的去勢（血睾酮 ≤0.50ng/mL），疾病進展。入選患者按照1：1：1的比例隨機分為3組，分別接受每3周一次靜脈給葯的卡巴他賽20 mg/m2（C20組），卡巴他賽25 mg/m2（C25組）及多西他賽75mg/m2（D75組），同時強的松每天給葯一次。研究治療持續可超過10個療程，直至疾病進展，出現不可接受的毒性反應或病人決定結束。

療效評估：

首要終點為OS，即從隨機分組開始至死亡的這段時間。次要終點包括PFS，腫瘤緩解，PSA（前列腺特異性抗原）PFS，疼痛PFS，基線時固定疼痛患者的疼痛緩解，疼痛惡化，至有癥狀的骨相關事件（SREs）的時間，健康相關的生活質量（HRQL）。

安全性評估：

包括依據CTCAE 4.03評估的AEs，SAEs，實驗室數據，生命特徵以及心電圖。在該試驗中，允許給予治療性和預防性的G-CSF，但應避免在第1個療程使用。

結果：

2011年5月至2013年10月，共納入1168名符合條件的mCRPC患者。其中389名接受C20治療，388名接受C25治療，391名接受D75治療。3組病人基線特徵相似。中位年齡C20組67.7歲，C25組67.8歲，D75組68.2歲；ECOG評分0至1分的比例3組均超過95%；Gleasonscore≥7比例分別為C20組：76.9%，C25組：80.4%，D75組：79%；平均PSA水平，C20組為213.21ng/ml，C25組為257.89ng/ml，D75組為252.81ng/ml。既往抗腫瘤治療主要是內分泌治療（第一代AR靶向治療），每組大約30%的患者既往接受過3種及以上的藥物。

中位OS分別： C20組24.5個月，C25組25.2個月，D75組24.3個月。C20對比D75的HR為1.01 (95%CI, 0.85 to 1.20; P = .997)，C25 對比D75的HR為0.97 (95%CI, 0.82 to 1.16;P = .757)。（圖A）

中位複合PFS分別為：C20組4.4個月，C25組5.1個月，D75組5.3個月。中位腫瘤PFS分別為：C20組13.4個月，C25組13.1個月，D75組12.1個月。（圖B）各組間的PSA惡化率及至PSA惡化的時間類似，（C20組：64.5%，8.2個月；C25組：57%，9.2個月；D75組58.6%，8.3個月）。疼痛PFS的中位時間在C20組，C25組及D75組分別為8個月，7.3個月和10.1個月。

腫瘤緩解率（完全緩解和部分緩解）方面：C20組與D75組無統計學差異；C25組41.6%，高於D75組（p=0.037）。PSA緩解率3組之間無明顯差異。出現SERs的患者比例，無SER中位生存期，疼痛緩解率，疼痛惡化率及出現疼痛惡化的時間3組之間差異無統計學意義。C25組在疼痛PFS方面優於D75。在疼痛PFS方面，C25組對比D75組的HR為1.19，p=0.035。

對生活質量的影響3組之間無統計學差異。

安全性方面：3至4級的治療出現的不良事件（TEAE）發生率為：C20組41.2%，C25組60.1%，D75組46.0%。C25組不良事件發生頻率較高的為發熱性中性粒細胞減少，粒細胞減少性感染，腹瀉，血尿。D75組不良事件發生率較高的為周圍神經病變，口腔炎，外周性水腫，脫髮，指甲病變。

結論：

一線治療mCRPC患者，每3周靜脈給葯一次，卡巴他賽20mg/m2或25mg/m2對比多西他賽75mg/m2並沒有延長OS。接受C25治療患者的腫瘤緩解率高於接受D75治療。但是D75組疼痛PFS優於C25組。卡巴他賽與多西他賽的毒性特徵不同，總體而言，C20的不良事件更少。

討論：

FIRSTANA是第一個頭對頭對比兩個可以有效延長mCRPC患者OS的治療的臨床研究。卡巴他賽對比多西他賽作為一線化療作用於既往未接受過化療的mCRPC患者，在OS，PFS，PSA應答，疼痛緩解中未顯示出優勢。在腫瘤緩解方面，C25組優於D75組，但是D75組的疼痛PFS優於C25組。儘管FIRSTANA的設計並不是證明等效性，但是結果顯示卡巴他賽作為一線治療獲得的OS與多西他賽相似。

由於這兩種紫杉烷類藥物的安全特徵不同，卡巴他賽作為一線化療方案也為mCRPC患者的個體化治療提供更多的選擇，比如既往有過神經病變的患者可以選擇卡巴他賽作為一線化療。

不僅如此，卡巴他賽聯合去勢治療用於既往未接受內分泌療法的mCRPC患者，在去勢抵抗出現前有效延長OS和PFS，且降低大約23%的死亡風險。目前關於將卡巴他賽用於腫瘤早期的PEACE-2III期臨床研究正在進行中，該研究將卡巴他賽，去勢治療及放療聯合應用於伴有高複發風險的局部前列腺癌患者中，以阻止腫瘤的轉移。

點評：

該頭對頭隨機對照III期臨床研究的OS及其他療效指標結果表明，卡巴他賽和多西他賽作為一線治療作用於mCRPC患者中有效性相似。由於兩者安全特徵不同，卡巴他賽為mCRPC的個體化治療提供了除多西他賽以外的一線治療選擇。同時，因該研究啟動時，二代AR靶向藥物剛用於臨床，相當一部分患者在研究治療開始后才接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的治療。未來關於卡巴他賽和多西他賽的研究應探索在接受第二代AR靶向治療后的mCRPC患者中的有效性。同時，mCRPC治療領域新型藥物的出現的新型藥物，也為探索更理想的治療順序和藥物之間的聯合提供了有力的論點。目前卡巴他賽已經顯示其作為mCRPC一線治療的可行性，未來應進一步探索卡巴他賽與其他治療方法的聯合及更早期前列腺癌的應用。

參考文獻

Oudard S, Fizazi K, Sengeløv L et al. Cabazitaxel VersusDocetaxel As First-Line Therapy for Patients With MetastaticCastration-Resistant Prostate Cancer: A Randomized Phase IIITrial-FIRSTANA. J Clin Oncol. 2017 Jul 28:JCO2016721068. doi:10.1200/JCO.2016.72.1068.