當系統性紅斑狼瘡啃噬心腦血管！
系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一個很獨特的疾病，它有多個臟器多個系統損傷的特徵，其中很突出的就是損傷心腦血管。過去狼瘡治療相對落後，很多病友在早期即死於狼瘡本身-----包括狼瘡直接導致的心腦血管疾病。隨著時代進步，狼瘡治療有了很大進步。現在紅斑狼瘡病友的長期生存已經成為現實，然而新的挑戰到來：即很多病友並沒有在早期被狼瘡荼毒，而是死於『』狼瘡和治療『』帶來的心腦血管長期風險。
目前來看，SLE中的心臟受累可概括如下：
一，心瓣膜病
在評估心臟瓣膜病變方面，經食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography, TEE)比經胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography, TTE)敏感性更高；一項研究納入了69例SLE患者，採用TEE來確定瓣膜疾病的發生率、臨床病程和併發症，其中大部分患者在平均29個月後進行了第2次檢查。研究結果如下：
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1，瓣葉增厚是最常見的異常，在2個檢查時間點分別有51%和52%的患者被發現有瓣葉增厚，並且發現它主要累及左側瓣膜。這種病變被認為由一開始的心瓣膜炎及隨後的伴纖維化和增厚的癒合所導致。
2，第一次檢查和隨訪時分別有43%和34%的患者存在瓣膜贅生物。
3，在兩次檢查時，均有28%的患者出現瓣膜關閉不全。
4，在兩次檢查中，非進行性瓣膜狹窄分別見於4%和3%的患者。
實際上還有一項追蹤5年的狼瘡性心臟瓣膜病變結局研究提示：22%的患者出現腦卒中、周圍血管栓塞、充血性心力衰竭、感染性心內膜炎或死亡；其中腦卒中發生率為13%。
值得注意的是，有研究證據證實狼瘡伴有抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody, aPL)則有更高的心臟瓣膜病變風險。aPL與心瓣膜疾病間具有相關性研究：61例SLE患者接受了連續的TTE隨訪。起初，24例(39%)患者有瓣膜異常(主要是二尖瓣)，其中19例(31%)為瓣膜關閉不全。在平均8年的觀察后，73%的患者有瓣膜異常，56%的患者為瓣膜關閉不全。7例患者發生了重度關閉不全，這與抗心磷脂抗體呈高滴度具有密切相關性。
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二，心包疾病
心包受累是SLE中最常見的超聲心動圖異常，也是引起心臟癥狀的最常見原因。這些心臟癥狀有：胸痛、胸悶、呼吸困難、活動耐量下降等等。在超過一半的SLE患者在整個病程里有過心包積液，不少SLE病友的心包炎為狼瘡最早的臨床徵象。不過，當有感染跡象時----尤其是用激素、免疫抑製劑的狼瘡病友而言，這種心包積液仍需要排除化膿性心包炎可能，不能僅僅以為是狼瘡所致心包積液。
三，心肌功能障礙
心肌炎是SLE的一種不常見、常無臨床癥狀的表現。不同的研究方法提示的患病率不同，大致患病率波動在8%-25%。如果用心臟超聲觀察心肌，定義整體心臟運動功能減退則有心肌炎，那麼SLE患者里心肌炎的發病率約為6%。有研究認為非洲裔美國人罹患心肌炎的風險更高。急性心肌炎可能伴隨急性SLE的其他表現，尤其是心包炎。
（急性心肌炎的MRI表現）
（心肌炎后心臟擴大）
在鑒別心肌病的眾多原因時不能忽視其他可能引起心肌病的共存疾病/情況，如，尿毒症心肌病或懷孕生產相關心肌病。少見原因里還有藥物可誘發心肌病，如，環磷醯胺、羥氯喹、吩噻嗪類藥物等等。這個時候可能需要心肌活檢以區分活動性心肌炎與纖維化和其他原因的心肌病。比如，羥氯喹的心臟毒性在光學顯微鏡下的特徵性表現是瀰漫性心肌細胞空泡形成，無心肌炎；透射電子顯微鏡顯示肌漿中出現髓樣小體及曲線小體。我要提醒的是，羥氯喹等藥物引起心肌病變很罕見。除非狼瘡本身或懷孕生產等等情況不能解釋，否則大可不必擔心藥物（尤其是羥氯喹）的心肌病變風險。
（心肌炎病理圖片）
四，心電傳導異常
傳導缺陷，可能代表活動性或陳舊性心肌炎的一種後果，見於34%-70%的SLE患者。可能出現一度心臟傳導阻滯，但通常是一過性的；相比之下，更高度的心臟傳導阻滯和心律失常(如，心房顫動)在成人中並不常見。屍體解剖研究顯示，傳導系統中有局灶性炎症細胞浸潤或更常見的纖維性瘢痕。成人SLE患者中抗Ro/SSA抗體為陽性可能與校正的QT間期(即QTc)延長的可能性增加有關，而在沒有SLE的患者中，QTc間期延長已被證實是發生室性心律失常和猝死的危險因素。考慮到該項研究中用於界定延長的閾值較低(QTc≥440毫秒)，因此其臨床意義到底如何還不夠清楚。先天性心臟傳導阻滯可能是新生兒狼瘡綜合征的一部分，該綜合征與存在抗Ro/SSA抗體或抗La/SSB抗體有關，考慮這主要屬於新生兒狼瘡的範疇，這裡就不詳細討論了。
五，冠狀動脈疾病
雖然在SLE患者心絞痛和心肌梗死最常見的原因是動脈粥樣硬化，但紅斑狼瘡疾病本身帶來的冠狀動脈血管炎或動脈栓子也時有報道。比如，狼瘡急性活動時的心絞痛/心肌梗死必須懷疑狼瘡本身帶來的血管炎/動脈血栓形成。不過當狼瘡疾病本身活動度下降時出現心絞痛/心肌梗死，則主要考慮SLE相關的動脈粥樣硬化。
（冠脈梗塞導致心肌壞死）
現在已經很肯定，SLE患者的動脈粥樣硬化患病率增加。一項針對年輕SLE患者的屍檢研究表明，多達半數患者存在明顯的動脈粥樣硬化。一份系統評價納入28項研究，發現SLE患者發生包括心肌梗死、腦血管疾病和外周血管疾病在內的心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的風險，至少為一般人群的2倍。為什麼SLE相對同年齡人群有更高的風險？目前認為，SLE患者存在自身免疫性血管損傷，從而通過如下機制促進動脈粥樣硬化斑塊的形成：
1，免疫複合物的沉積，會刺激膽固醇在動脈粥樣硬化斑塊處積聚。
2，抗β2糖蛋白Ⅰ自身抗體與氧化的低密度脂蛋白形成複合物，並加速巨噬細胞對氧化的低密度脂蛋白膽固醇的攝取。
3，常見於SLE患者體內的功能失調性促炎症高密度脂蛋白膽固醇，可能會使低密度脂蛋白的氧化過程及動脈粥樣硬化加速。
4，SLE患者體內的高水平非對稱性二甲基精氨酸和纖溶酶原激活物抑制因子，與內皮功能障礙相關。
5，纖維蛋白溶解受損、針對脂蛋白脂肪酶的自身抗體所致的血脂異常，以及轉化生長因子β1的活化受損，可能也會促進動脈粥樣硬化形成的加速。
6，中央血管的順應性降低可能使血流剪應力增加，易於出現血管內皮損傷和血小板活化。
7，出現抗磷脂抗體，以及血管性血友病因子、可溶性血管細胞黏附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule-1, sVCAM-1)和纖維蛋白原的水平升高，可能與此後發生CVD事件的風險相關。
8，干擾素α(interferon alpha, INF-α)通過作用於內皮細胞和血管生成細胞促進對異常血管的修復，因而可能促進動脈粥樣硬化。
實際上，除了狼瘡本身促進動脈粥樣硬化斑塊的形成外，醫生用來治療狼瘡的激素也是重要原因！糖皮質激素對動脈粥樣硬化性血管疾病的影響被認為部分是由脂蛋白水平升高介導的。針對系統性紅斑狼瘡患者的研究已表明，糖皮質激素對血脂檢查結果方面的不良反應具有劑量依賴性，它可能只發生於潑尼松劑量大於10mg/d時。那麼是不是激素低於10mg/d時就比較安全呢？不然，激素對心血管的副反應不僅僅是血脂相關的動脈硬化，須知糖皮質激素治療可使血壓正常者和高血壓患者的血壓升高，而其機制尚未充分了解。而且激素帶來的體重增加也在升高冠心病風險。
例如，一項橫斷面研究納入264例SLE患者，結果顯示在校正年齡、體重和抗高血壓藥物的運用之後，潑尼松劑量增加10mg/d導致下列變化：
1，血清膽固醇水平增加0.19mmol/L
（高血脂的危害）
2，平均動脈血壓升高1.1mmHg
（高血壓對心臟的危害）
3，體重增加2.5kg
高體重對身體的損害
我們很難將SLE患者的動脈硬化風險的來源明確。因為接受較大劑量糖皮質激素的患者，也往往是狼瘡活動性更高且更嚴重的病友。一項橫斷面研究使用頸動脈超聲和超聲心動圖來檢測動脈粥樣硬化及CHD，結果發現疾病持續時間較長患者和疾病相關損傷較多患者，發生CHD的風險更高。而已經接受過糖皮質激素或其他治療則降低了這種風險！同時，另一項研究納入1874例SLE患者，平均隨訪了5.1年，結果發現當時正在使用糖皮質激素的患者發生心血管事件的風險更高，即便在控制了疾病活動度以後也是如此。出於這些原因，我們建議使用最小劑量的糖皮質激素並持續儘可能短的時間，以控制危及生命或器官的SLE表現，也同時降低糖皮質激素帶來的心血管風險。
實際上狼瘡患者跟其他普通人一樣存在普遍性的心血管疾病風險，這點參考我的文章《年輕人猝死頻發，我們如何預防心腦血管疾病？》。核心要點即
一，導致風險增高的因素有：
1，吸煙,；
2，血脂異常；
3，高血壓,；
4，糖尿病,；
5，腹型肥胖,；
6，心理社會因素。
二，降低風險的因素有：
1，規律身體運動；
2，每日攝入適當水果和蔬菜等。
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文章亦發表於微信公眾號：愛思考的希波克拉底信徒
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