奧拉帕尼（Lynparza）用於治療攜帶遺傳性BRCA基因突變的晚期卵巢癌患者。一項研究將奧拉帕尼與治療攜帶遺傳性BRCA突變的轉移性乳腺癌患者的標準藥物進行了比較。

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作者：Usha B. Nair博士

BRCA1和BRCA2為腫瘤抑制基因，能夠編碼涉及DAN修復的蛋白質，目前已知這兩種基因的突變能夠導致乳腺癌。攜帶胚系BRCA1突變的患者多為年輕人，具有乳腺癌家族史，並且三種細胞表面蛋白：2型人類表皮生長因子受體（HER2）、雌激素受體和孕酮受體，均為陰性（三陰性）。

奧拉帕尼目前的適應症是攜帶胚系BRCA突變的複發性卵巢癌患者。此外，奧拉帕尼還顯示對於攜帶胚系BRCA突變的轉移性乳腺癌患者有效。（參考素材：1、2）目前已開展多項試驗檢測奧拉帕尼對於其他類型癌症的功效。 （參考素材：3）最近一項三期開放試驗在新英格蘭醫學雜誌上發表了奧拉帕尼對於攜帶胚系BRCA突變的晚期轉移性乳腺癌患者治療功效的試驗結果。

（參考素材：4） 該項研究由製藥巨頭阿斯利康資助，涉及302位成人患者，這些患者被隨機分為兩組：205人分配到奧拉帕尼組，97人被分配到標準治療組，其中91人接受指定的治療。所選的患者均患有轉移性乳腺癌：有的為三陰性，有的為HER2陰性，但是雌激素受體為陽性，或者孕酮受體為陽性，有的兩種激素受體均為陽性。

此外，這些患者均攜帶有害胚系BRCA突變，以前曾接受過不超過兩種轉移性化療方案的治療，器官和骨髓功能正常，至少有一個腫瘤病變能夠接受治療反應性評估。 奧拉帕尼組患者口服奧拉帕尼（300-毫克片劑），每日兩次。

標準治療組患者接受三種藥物中的一種：口服卡培他濱，靜脈注射甲磺酸艾瑞布林（Eribulin mesylate），或靜脈注射長春瑞濱。治療持續進行，直至患者顯示疾病進展跡象或不可接受的藥物毒性。 監測的主要終點是無進展生存期——即從基線到影像檢查（CT或MRI）發現疾病進展或直到患者死亡的時間。攜帶胚系BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌患者的中位生存時間：奧拉帕尼治療患者為7個月，而標準單一藥物治療患者為4.2個月。奧拉帕尼治療患者的死亡或疾病進展風險比標準單葯治療患者低42%。

此外，奧拉帕尼組的治療反應率為59.9%，而標準單葯組為28.8%。與標準治療組相比，奧拉帕尼組的嚴重不良事件較少，最常見的不良反應為噁心和貧血。該試驗的嚴重缺陷之一是其開放標籤性。但是在主要數據分析期間，評估人員並不知情，不知道每位患者接受治療的類型。

顯然，這些結果為那些接受蒽環類和紫杉烷類藥物治療之後缺乏治療選項的三陰乳腺癌患者帶來了希望。約80%的BRCA1突變乳腺癌為三陰乳腺癌，以後奧拉帕尼和其他PARP抑製劑可能成為這種乳腺癌亞型可行的治療選項。對於轉移性三陰乳腺癌患者而言，納武單抗是一個好的治療選項。 參考素材：

1、Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M, Balmaña J, Mitchell G, Fried G, Stemmer SM, Hubert A, Rosengarten O, Steiner M, Loman N, Bowen K, Fielding A, Domchek SM. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):244-50. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2728. Epub 2014 Nov 3. PubMed PMID: 25366685.

2、Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek SM, Audeh MW, Weitzel JN, Friedlander M, Arun B, Loman N, Schmutzler RK, Wardley A, Mitchell G, Earl H, Wickens M, Carmichael J. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010 Jul 24;376(9737):235-44. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60892-6. Epub 2010 Jul 6. PubMed PMID: 20609467.

3、Clinical Studies involving Olaparib. ClinicalTrials.gov.

https://clinicaltrials.gov/ct2/resultscond=&term=olaparib&cntry1=&state1=&recrs=.Accessed August 20, 2017.

4、Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):523-533. doi: 10.1056/NEJMoa1706450. Epub 2017 Jun 4. PubMed PMID: 28578601.

延伸閱讀

CMAA與Caris生命科學公司簽署合作協議，CMAA是中國地區唯一提供Caris檢測與分析服務的合作機構。

✈赴美病例：三陰性乳腺癌患者

一個持續治療了10多年的三陰性乳腺癌患者，用她自身的經歷告訴我們，精準個體化治療方案亦有可能讓三陰性乳癌患者治癒。

55歲的王女士（化名），2002年被診斷為右側浸潤性導管癌，腋下2/8淋巴結顯示轉移，病理分子特徵顯示為三陰性乳癌，但雄激素受體（AR）在原發灶和轉移灶分別顯示為強陽性及瀰漫陽性。行全方位乳腺癌清除術后，患者接受了放化療治療。

7年後，患者複發，仍為三陰性乳癌。隨後，患者接受了一些姑息化療方案，包括卡培他濱（4個療程后因冠脈痙攣停用），低劑量環磷醯胺和甲氨蝶呤（病情持續穩定5個月），低劑量依託泊苷（4個月後病情進展），長春瑞濱（一個療程后病情進展），以及吉西他濱聯合順鉑治療了個5個療程（有部分反應）。

隨後，患者進行了右側單純乳房切除，左側腋窩切除，3/12個左側淋巴結有轉移。之後，患者持續一年未進行任何治療。 之後，因病情持續進展，患者進一步手術切除了複發的腫瘤，進行了放射治療。在2012年又行4個療程的艾布日林輔助化療，然而疾病持續進展。

圖：A and B eribulin單葯治療后病情仍在繼續發展

圖：C and D，bicalutamide單葯4個月病情完全緩解

最終，臨床醫生依據最新的樣本檢查結果，腫瘤細胞100％呈AR 陽性（+），給予一個全新的臨床治療方案：雄激素受體拮抗劑（Bicalutamide 康士得，臨床2期試驗）單葯治療。

治療4個月後，依據RECIST（實體瘤的療效評價標準）臨床標準，患者獲得完全緩解（如圖）。 通過對王女士採用雄激素拮抗劑治療，明顯延長了她的生存期，受到臨床的廣泛關注，成為TNBC的潛在臨床策略之一。

可以說，分子檢測分析在全程醫療過程中，起到了一個引領臨床新型試驗的關鍵性作用。 目前，通過全面分析腫瘤生物標誌物，找到潛在的用藥靶標，給許多晚期的患者帶來一份長久生存的希冀。

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