上海生科院揭示肝臟脂肪酸代謝關鍵調控機制

近日，中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）陳雁研究組研究發現，孕酮和脂聯素受體3（PAQR3）通過促進PPARα泛素化及蛋白酶體途徑依賴的降解，進而調控肝臟脂質代謝的作用機制。

過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）在維持機體能量代謝穩態方面發揮著重要作用。當機體處於營養缺乏狀態時，包漿中的PPARα會轉移到細胞核中，入核的PPARα會促進下游參與脂肪酸氧化相關基因的表達，從而促進脂肪酸氧化，以保證機體正常的能量需求並維持肝臟脂代謝穩態。脂肪酸氧化是肝臟脂代謝的主要通路之一，如果肝臟中積累的脂質不能及時代謝清除將會引起肝臟中脂質積累，嚴重時會引發肝臟脂肪變性進而導致非酒精性脂肪肝。曾有研究表明，高脂飲食會誘發PPARα肝臟特異性敲除的小鼠發生嚴重的脂肪肝，但是PPARα的翻譯后修飾如何調控肝臟脂代謝的機制目前尚不清楚。

在研究員陳雁的指導下，博士研究生趙子龍等發現，利用腺病毒干擾技術，小鼠肝臟中的PAQR3能夠影響長時間禁食導致的肝臟內甘油三酯的積累。通過構建肝臟特異性PAQR3敲除的小鼠發現，PAQR3敲除的小鼠可以緩解長時間禁食導致的脂肪肝形成。通過一系列的生化及細胞實驗，研究人員發現PAQR3可以影響PPARα的蛋白水平但不改變其mRNA水平，PAQR3可以促進PPARα蛋白的泛素化從而影響PPARα的半衰期，進一步研究發現參與PPARα降解的E3泛素連接酶HUWE1。該研究為深入了解肝臟脂質穩態平衡中的分子機制提供了新的理論基礎，同時表明，深入探討PAQR3-HUWE1-PPARα信號通路，能夠為治療非酒精性脂肪肝等代謝性疾病提供新的治療靶點及思路。

相關研究成果發表在Hepatology上。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點基礎研究發展計劃、中科院等的資助，以及華東師範大學教授廖魯劍的支持。