探究：化療的免疫副作用

最近免疫療法的崛起令我思考化療這個最早癌症治療策略是否因為誤傷了免疫系統而幫了不少倒忙。化療是癌症治療的一個重要里程碑，通過化學品人類第一次使無法手術（如白血病）的腫瘤短暫消失。化療的基本思路是殺死一切快速分裂的細胞，癌細胞肯定屬於這個範疇。但早期的化療並沒有意識到參與清除腫瘤的免疫細胞也是快速分裂的細胞之一。化療藥物好比炮彈無選擇地殺死一部分犯罪分子同時也誤傷一些快速反應部隊，所以凈結果並不顯著。

如果化療藥物只是細胞毒，那麼似乎這些葯應該都是抑制免疫系統的。事實上化療藥物最主要的副作用之一就是白細胞的下降，所以很多化療藥物的確是抑制免疫系統的，很多早期化療藥物如環磷醯胺和甲氨蝶呤本身就作為免疫抑製劑用於免疫疾病的治療。直接殺死免疫細胞只是抑制免疫系統的機理之一，還有其它方式可以影響免疫系統。比如BCR-ABL激酶抑製劑格列衛（嚴格說靶向療法不能算是化療）可以通過抑制T細胞活化的關鍵酶LCK（也是一種激酶）而選擇性抑制記憶T細胞分化，而抑制免疫系統。化療導致大量細胞死亡本身也會抑制免疫系統和誘導免疫耐受，這裡面又涉及幾個不同途徑。不僅化療，腫瘤外科醫生也經常摘除病人的淋巴結以避免轉移，但淋巴結是T細胞成熟和分化的地方，所以不可避免地降低免疫系統的抗癌作用。這種盲人摸象式的探索居然能治癒一些病人也是個奇迹，當然免疫系統對一些腫瘤本來就無能為力外，抑制了也無大礙。

也有一些化療藥物通過當時並未意識到的機理激活免疫系統。比如DNA損傷藥物如拓撲酶抑製劑可以通過激活p53而引發一系列生物過程誘導免疫原性。蒽環類藥物可以增加腫瘤抗原表達，而低濃度環磷醯胺則可以選擇性地抑制調解性T細胞（本身抑制免疫系統，所以降低這類T細胞反而激活免疫系統）。紫杉醇類則可以直接激活T細胞。最近上市的CDK4/6抑製劑Ibrance雖然只抑制細胞的分裂過程，但如果腫瘤細胞在某個階段停滯時間過長則會引起免疫系統的注意，遭到清理。所以Ibrance不僅是cytostatic還有細胞毒療效。

化療設計之初的想法是比較簡單的，對免疫系統損失對抗衡腫瘤的不利後果並沒有準確估計。現在我們對免疫系統在清除腫瘤細胞的功能有了長足的進步，根據化療藥物對免疫系統的不同作用而設計免疫療法和化療的復方組合也正在成為一個快速發展的新方向。化療這個相對古老的技術可能通過和免疫療法的合作開始顯示真正的威力。

免疫系統只是生物體系諸多複雜因素之一。生物體系正負反饋機制導致的受體失敏，代替機能的激活使很多藥物療效大打折扣。很多罕見毒副作用現在很難預測和解釋。這些也提醒我們雖然人類有了智能手機和航天飛船但新葯設計還在萌芽期。但技術的進步也是令人目不暇接，希望腫瘤很快會象天花一樣成為醫學史上的插曲。