編譯：任我行@血液科 來源：腫瘤資訊

經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一種治癒率很高的腫瘤，但對於放化療難治或治療后複發的患者，缺乏有效的治療方案。cHL的腫瘤細胞-霍奇金Reed-Sternberg（HRS）細胞常具有染色體9p24.1的異常，這使得PD-1分子的配體PD-L1和PD-L2異常高表達，這些為在複發難治的cHL使用PD-1抑製劑提供了遺傳學基礎。KEYNOTE-087臨床試驗探索了pembrolizumab治療複發難治的經典霍奇金淋巴瘤（rrHL）安全性和有效性，下文對這一最新的研究成果做了簡要介紹。

研究背景

挽救化療後行自體幹細胞移植（ASCT）是rrHL的標準治療。在上述治療失敗的情況下，可以使用CD30單抗（Brentuximabvedotin，BV）進行治療。近期，BV被批准用於的ASCT后高危rrHL患者的鞏固治療。儘管BV在ASCT治療失敗的患者中的治療總體有效率（ORR）為75%，但是中位的緩解時間僅為6.7個月。一項研究回顧性分析了來自兩個I期臨床試驗中20例未接受ASCT的rrHL患者，包含18例拒絕ASCT或因化療抵抗不適合ASCT的患者，BV的有效率僅為30%。

Pembrolizumab是一種高度選擇性的人源化的IgG4/к型抗體，pembrolizumab通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用發揮其抗腫瘤作用，現有的數據顯示，pembrolizumab治療效果明顯且具有較高的安全性，已被批准用於多種腫瘤的治療。Pembrolizumab在2到10mg/kg的劑量範圍內療效相近，因此，在葯代動力學研究的基礎上，pembrolizumab的推薦使用劑量為200mg，每3周一次。

前期的Ib期臨床研究顯示，pembrolizumab在rrHL中的治療有效率為65%。鑒於ASCT及後續治療后失敗的或不適合ASCT的rrHL患者的治療手段亟待提高，研究者設計了一項II期臨床試驗，研究根據患者之前接受的治療以及移植與否將所有患者分為3個隊列，系統評估了pembrolizumab在3組患者中的安全性和有效性。

研究方法

該研究納入的患者包括以下三組：1. 接受ASCT和隨後的BV治療後進展的患者（隊列1） 2.接受挽救治療和BV治療後進展的患者（因化療抵抗故不適合做ASCT）（隊列2）3.接受了ASCT但未接受BV後進展的患者（隊列3）。所有患者接受每3周一次200mg的pembrolizumab治療，治療時間為兩年，只有在確定的疾病進展（PD）、難以耐受的毒性或研究者決定停葯的時才可以中段治療。對於完全緩解（CR）的患者，最低用藥時間為6個月（必須在明確CR后使用2次以上的pembrolizumab）。值得注意的是，對於首次出現疾病進展（PD）的患者，在臨床穩定和研究者的批准的情況下可以繼續治療。

研究結果

在2015年6月至2016年3月之間，研究共入組了210例患者（隊列1： 69人，隊列2： 81人， 隊列3：60人）。全體患者的ORR為69.0%（95%CI， 62.3%-75.2%）。完全緩解率（CRR）為22.4% (95% CI，16.9%-28.6%)。 對於不同的隊列而言，隊列1的ORR為73.9% （95% CI, 61.9%-83.7%），隊列2的ORR為64.2% （95% CI, 52.8% -74.6%），隊列3的ORR為 70.0% （95% CI,56.8% to81.2%）。在所有的患者中，超過90%的患者出現了腫瘤負荷的下降（主要出現在首次評估，圖1）。對於一線治療耐葯的73例患者（原發耐葯）的中的ORR要顯著高於隊列2中患者的ORR64.2% （95% CI, 52.8% -74.6%）。除此之外，在對所有前期治療均耐葯的23例患者中，ORR仍高達56.5%（95% CI, 34.5% to 76.8%）。

圖1. 腫瘤負荷下降及療效持續時間(A.全體患者， B.隊列1， C. 隊列2， D. 隊列3)

在全體患者中，中位的緩解持續時間（DOR）仍未達到，在6個月時，總生存（OS）率99.5%，無進展生存（PFS）率為72.4%。中位OS沒有達到，僅4例患者死亡。從研究開始至今，仍然有97（46.2%）例患者在使用pembrolizumab，全體患者中9個月的OS率和PFS率分別為97.5%和63.4%。

研究者同時分析了生物標誌物與療效之間的關係。在可以分析的177例患者中，有176例患者PD-L1陽性。研究者將PD-L1的表達根據強度（0-3）、膜染色以及組織細胞染色進行分類。值得注意的是，在所有患者中90.4%的患者具有最高強度的PD-L1的表達，此外PD-L1的強度越高，治療有效率似乎亦越高（圖2）

圖2：PD-L1的表達與療效之間的關係（A. PD-L1表達強度，B.膜染色，C.組織細胞染色）

在安全性方面，最常見的治療相關的不良反應（TRAEs）為甲狀腺功能低下（12.4%）和發熱（10.5%）。最常見的3/4級的TRAEs為中性粒細胞減少（2.4%），呼吸困難（1%）和腹瀉（1%）。9例（4.3%）患者因TRAEs而停止治療，26例患者（12.4%）因TRAEs而出現了治療方案的變動。

討論及結論

作為一項II期臨床研究，該研究的結果為PD-1抑製劑pembrolizumab在cHL中的應用提供了更高的證據級別，儘管前期的研究表明PD-1抑製劑nivolumab治療ASCT和BV治療后複發的患者緩解率很高，但不同於nivolumab研究的之處是，在本項研究中，本項研究納入了隊列2（接受挽救治療和BV治療後進展，化療抵抗不適合ASCT）的患者以及隊列3（接受了ASCT但未接受BV後進展的患者）這些研究對象，這些在nivolumab的研究中沒有包括。除此之外，儘管ORR方面，nivolumab與pembrolizumab兩者接近，但CRR方面，pembrolizumab（22%）要高於nivolumab（9%）。除此之外，pembrolizumab的輸注反應顯著低於nivolumab。

因此，pembrolizumab治療rrHL具有較高的緩解率且安全性較好，為rrHL的治療提供了新的治療手段。

點評：

pembrolizumab治療rrHL治療取得了較好的治療效果，與CD30單抗BV不同的是，perbrolizumab治療rrHL的療效持續時間長，除此之外，不管對於化療敏感或抵抗的患者，perbrolizumab療效相當，而CD30對於化療抵抗的患者則療效較差。研究的出彩之處在於，納入了隊列2和3兩組患者，並同時證實pembrolizumab在這兩組患者中的有效性，為pembrolizumab用於這部分患者的治療提供了依據，可以說是擴大了適應症，儘管作者指出pembrolizumab相對於nivolumab具有一些優勢，包括CRR較高等，但是仍然需要隨機對照的臨床試驗進行驗證。

參考文獻

1. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, Armand P, Johnson NA, Brice P,et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumabfor Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol.2017:JCO2016721316.