腎病新遺傳線索

研究人員發現了IgA腎病（IgAN）或Berger病（一種自身免疫性腎臟疾病和腎衰竭的常見原因）的新遺傳線索。這些發現與IgAN以及具有類似潛在分子缺陷的其他疾病如炎症性腸病和某些類型的血液病和癌症相關。

「關於IgAN，遺傳或其他原因的了解甚少，所以我們的發現代表了為這種疾病開發更好的治療方法的重要一步。」首席作者KrzysztofKiryluk醫學博士說，就職於赫伯特·歐文哥倫布大學醫學助理教授中心（CUMC）。

該研究由CUMC和阿拉巴馬大學在伯明翰（UAB）醫學院的研究人員進行，在上個月發表在PLOS遺傳學雜誌。

當稱為免疫球蛋白A（IgA）的抗體聚集在腎臟中時，發生IgAN，引起腎小球炎症，改變腎臟的過濾結構。隨著時間的推移，炎症可以阻礙腎臟過濾來自血液的廢物的能力。約一半的IgAN患者具有進行性疾病，並最終發展腎衰竭。IgAN無法治癒，但藥物以及血壓控制可以減緩疾病進展。

IgAN患者的關鍵分子缺陷是IgA抗體的異常O-糖基化。 O-糖基化 - 其中糖分子附著於蛋白質的氨基酸殘基中的氧原子 -在各種生理過程中起作用。

家族的研究已經表明，IgA的O-糖基化中的問題在具有IgAN的人中是常見的，並且在很大程度上是遺傳起源的，儘管所涉及的確切基因是未知的。

為了鑒定與IgAN中的O-糖基化問題相關的基因，Kiryluk博士及其同事對2,633名歐洲和東亞血統的人群進行了全基因組關聯研究（GWAS），這些人群具有高的疾病比率。使用由研究員JanS.Novak博士，微生物學副教授開發的新的高通量血液測試方法，分析所有參與者的半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）（IgAN的標誌物）的血液水平UAB。之前從未進行過這種GWAS研究，因為在這麼大量的患者中沒有辦法有效地測量生物標誌物。

研究人員發現，在具有高水平的Gd-IgA1標記的人中C1GALT1和C1GALT1C1兩個基因變異情況顯著更常見。Kiryluk博士說：「基因存在於不同的染色體上，但它們使蛋白質相互作用，形成對IgA分子的正確糖基化至關重要的酶。」

為了證實C1GALT1和C1GALT1C1參與O-糖基化，研究人員從IgAN患者和對照患者中敲除細胞中的兩個基因。敲除基因增加來自兩組的細胞中Gd-IgA1標記物。

兩種基因的變化組合，占研究群體中Gd-IgA1的血液水平的總變異性的約7％。「由於Gd-IgA1水平的約50％的變異性是由於遺傳因素，這意味著約43％的遺傳變異性仍然不明原因，」Kiryluk博士說。「我們從一個相對較小的研究人群開始，所以解釋7％的個體之間的變異性是一個好的開始。當我們分析更多的患者，我們期望我們會找到更多的遺傳變異，並可以開始拼湊這些變異與環境因素相互作用引起疾病。目前正在對大約10,000名患者進行GWAS研究。」（hi-girl204478）