文獻回顧｜肝細胞癌質子治療

近年來，隨著小型化設備的發展，粒子治療中心的數量在全球範圍內都在增加，接受粒子治療的肝細胞癌（hepatocellular Carcinoma，HCC）患者數量也在不斷上升。日本的學者對1983-2016年間發表的HCC粒子治療相關臨床研究進行了回顧性分析，重點關注患者的局部控制率、總生存率和晚期放療副反應。納入研究的文獻共11篇，包括1個質子治療與動脈導管化療栓塞治療（TACE）隨機對照試驗、9個I期后II臨床試驗和2個回顧性研究。文章發表在International Journal of Clinical Oncology上。本期質子中國主要分享質子治療部分的分析結果。

1983年，日本高能加速器研究所（High Energy Accelerator Research Organization ，KEK）首次將質子用於HCC的治療，並與筑波大學共同進行了第一個HCC質子治療臨床試驗，該試驗結果是患者質子治療后局部控制率幾乎達到100%，且無嚴重不良反應事件的發生。

文章篩選情況

目前樣本量最大的HCC質子治療回顧性臨床研究是Loma Linda大學醫療中心報道的針對1998-2006年間76位接受63Gy/15f質子治療患者的研究。隨訪結束時，20%的患者局部治療失敗，中位疾病無進展生存期為36個月，患者質子治療后AFP值顯著下降，沒有出現需要中斷治療的毒性反應。

質子治療與TACE治療的隨機對照試驗納入了70位患者，其中33位患者接受了質子治療。質子治療組患者的2年局部控制率和疾病無進展生存率分別為88%和48%；TACE組分別為45%和31%；兩組患者的2年總生存率均為59%，沒有差異，但質子治療顯著縮短了患者住院治療的時間（24 vs. 166天，p＜0.001）。

HCC質子治療最主要的不良反應事件是胃腸道毒性（出血或潰瘍）和肝功能不全。避免胃腸道毒性反應的方法是調整照射野，而對於如何避免質子治療後患者出現肝功能不全，Kawashima等人在分析了60位接受質子治療的HCC患者的劑量體積直方圖（DVH）后，認為ICG R15和 V30%是有效預測指標，這與光子放療相同。他們的研究中，20位ICG R15＜20%的患者在質子治療后沒有出現肝功能不全，但8位ICG R15≥50%的患者中，有6位死於肝功能不全；V30%≥25%的患者有一半出現了肝功能不全。

接受質子治療HCC患者數量變化

質子治療還被用於治療多種複雜HCC病例，比如伴發門脈癌栓的HCC患者，這類患者的治療方法通常非常有限，但使用質子治療也可以獲得較好的局部控制率，Sugahara等人曾報道伴發門脈癌栓的HCC患者質子治療后2年局部控制率可以達到91%。

文獻分析結果還表明，大肝癌的質子治療也可以獲得顯著的局部控制率，直徑＞10cm的HCC患者接受質子治療后2年局部控制率可以達到87%，門靜脈瘤患者質子治療3年局部控制率為86%，年齡超過80歲的HCC患者質子治療后3年局部控制率為100%。質子治療后腫瘤複發的患者也可以接受質子再程放療，5年局部控制率可以達到87.8%。

本文回顧性分析也有一定的局限性，文獻中只有一個研究將質子治療與其他治療方法進行了比較，其餘所有研究都是單臂研究，因此即便對這些研究進行了回顧，也很難比較出質子治療與其他治療方法的療效的差異。

筑波大學有許多關於HCC質子治療的回顧性研究，但因為患者重複性比較大，因此研究人員將這些研究排除了。但這些臨床研究結果非常重要，也反映出了質子治療HCC的一些優勢，因為他們研究的許多患者可選擇的治療方法非常有限，但都成功接收了質子治療。

從文獻分析的結果來看，HCC質子治療可以獲得很好的局部控制率。對於腫瘤位於高放射線敏感性組織附近的HCC患者來說，質子治療可能會獲得比立體定向放射治療（SBRT）更好的療效。目前在全球範圍內，對於HCC質子治療高局部控制率、高生存率的認可度越來越高，相關對照研究的數據收集也在進行中。儘管目前實施隨機對照試驗還是有些困難，但臨床證據仍正在逐步積累。

下一步需要證實的就是質子治療的成本效益（cost-effectiveness），並需要更多臨床證據揭示質子治療的臨床優勢。

參考文獻：Hiroshi Igaki, Masashi Mizumoto,Toshiyuki Okumura, et al.A systematic review of publications on charged particle therapy for hepatocellular carcinoma