痛風以及抗痛風藥物

題記：癌症、心血管疾病治療藥物的研發熱情持續高漲，CRISPR，CAR-T等在一般人眼中高大上療法逐漸進入人們的視野。痛風這個字眼，似乎一直不溫不火，就群體性而言，男性比女性敏感，中老年人比青年人敏感，還有，跟所有疾病一樣，得病的人比不得病的人要敏感。

痛風以其劇痛難忍被稱為「疼痛之冠」，這個古老的疾病，其文字記載的歷史已有兩千多年（進一步了解痛風研究歷史，可閱讀聶林先生的文章「痛風診治史略」），在古代被稱為富貴病，帝王病，也就是那些吃的豐盛的人才能得這樣的病。海參鮑魚，燕窩醇酒，怡人口味，這些美味中含有豐富的嘌呤，嘌呤類物質在特定氧化酶（即黃嘌呤氧化酶）催化下最終形成尿酸，由於體內缺乏分解尿酸的酶，因此，維持體內的尿酸平衡的決定因素是控制尿酸的生成量和排泄量，兩者當中有一個出問題，就會引起血液中尿酸含量的失衡。除了飲食導致痛風，痛風也可為其他疾病導致的併發症，如腫瘤患者尤其是血液惡性腫瘤，細胞增殖會促進嘌呤代謝，引發血液尿酸水平升高。

講述痛風，不可避免的要涉及到兩個概念，高尿酸血症和痛風性關節炎，所謂高尿酸血症是指血液中尿酸水平過高的癥狀，痛風性關節炎主要是由高濃度的尿酸單鈉鹽在體內析出從而引起炎症反應，一般認為痛風是由高尿酸血症導致的痛風性關節炎。但是現在流行病學也有顯示，痛風與高尿酸血症是相互獨立的因素，尿酸水平高不一定會引起痛風，而尿酸水平不高也可能發生痛風。

目前治療痛風的藥物有兩種，抗炎和降尿酸，抗炎針對痛風性關節炎，降尿酸針對高尿酸血症。急性痛風發作一般使用消炎藥，如甾體和非甾體類抗炎葯；降低尿酸的藥物可促進尿酸排泄或減少尿酸生成，降低痛風發作的風險，此外，尿酸酶可分解尿酸，從而降低尿酸，多為痛風治療二線藥物。

簡述目前抗痛風藥物的種類和研發現狀，主要從以下三方面進行介紹：抗痛風性炎症，控制尿酸來源以及增加尿酸排泄。

抗痛風炎症的藥物一般用於急性痛風發作治療，如治經典藥物秋水仙鹼，非甾體類抗炎葯如吲哚美辛、依託考昔、酮洛芬等，也可以考慮糖皮質激素類藥物進行短期治療。臨床研究表明，炎症物質白細胞介素-1β（IL-1β）為痛風性炎症的生物標記物，IL-1β表達水平與痛風炎症發生概率呈一定的正相關。諾華公司IL-1β單克隆抗體Ilaris，是治療痛風性關節炎的第一個生物葯，2013年被歐盟委員會批准上市，此外，還用於治療≤2歲的活動性全身性幼年特發性關節炎(SJIA)患兒，但Ilaris會使白細胞減少，尤其是嗜中性粒細胞，增加感染的幾率。FabioMartinon等人研究發現核苷酸寡聚化結構域樣受體（NLRs）家族成員NALP3是尿酸單鈉晶體觸發炎症發生過程中的關鍵炎症小體，調節IL-1β、IL-18等促炎細胞因子的成熟和分泌，研究NALP3抑製劑，也可能成為抗痛風藥物研發的熱點。

控制尿酸來源主要針對黃嘌呤氧化酶，抑制其活性，從而減少尿酸的產生。別嘌呤醇為經典的黃嘌呤氧化酶抑製劑，已流行五十多年。在別嘌呤醇結構基礎上，研究人員對其進行修飾，以達到增效減毒的目的，在這方面做出努力的如BioCryst製藥公司，開發的別嘌呤醇衍生物ulodesine已於2013年完成臨床二期試驗，而cardiome和genzyme公司則運氣不佳，羥基別嘌呤醇Oxipurinol今年中止於臨床二期。此外，已上市的黃嘌呤氧化酶抑製劑還有托匹司他和非布司他，分別於2009年和2013年被批准上市。

促尿酸排泄藥物主要抑制近端腎小管對尿酸的重吸收，靶點為有機陰離子轉運體，已上市的藥物有丙磺舒、苯溴馬隆、硫氧唑酮、lesinurad。以尿酸轉運蛋白1（URAT1）為靶點的阿斯利康抗痛風新葯Lesinurad在今年通過了FDA和EMA審批，聯合黃嘌呤氧化酶抑製劑（別嘌呤醇或非布索坦）用於痛風患者高尿酸血症（hyperuricaemia）的治療。前期臨床試驗雖然肯定了其降低尿酸效果，但不能降低痛風發病率，且有潛在的腎臟和心血管毒副作用，這曾一度令人擔憂13億美元打水漂，即使上市之後，其潛在的副作用可能也難以讓阿斯利康完全放下心來。另外兩種降尿酸藥物丙磺舒、苯溴馬隆不僅對URAT1有抑制作用，還作用於果糖轉運子（GLUT9）。此外三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白 G2( ABCG2)與尿酸的分泌排泄有關，目前還沒有關於藥物以 ABCG2 為靶點對高尿酸血症的治療

二線治療藥物尿酸酶，通過將尿酸分解為溶解度較好的尿囊素，達到降低血液尿酸水平的效果。2001年被FDA批准上市的賽諾菲產品拉布立酶注射劑，歸類為抗腫瘤藥物，用於治療和預防血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血症，尤其是化療所致高尿酸血症。2010年Savient製藥公司尿酸酶聚乙二醇修飾藥物pegloticase被FDA批准，用於常規治療難治的成年患者慢性痛風的治療，由於尿酸酶為非體內酶，會引起過敏等不良反應，如高於安慰劑組的痛風發作率、輸注反應、噁心、過敏反應和嘔吐等等。

對於抗痛風藥物的選用，2014年Pascal Richette等人在Nature reviewrheumatology發文，推薦黃嘌呤氧化酶抑製劑用於痛風病人的長期治療，具有降低尿酸和自由基的雙重作用，而對於無癥狀的高尿酸血症患者，則建議通過控制飲食來控制尿酸水平。綜合目前的痛風藥物療效和研髮狀況，只能說理想很豐滿，現實很骨感，雖然不斷有新的抗痛風藥物被批准，在給患者帶來新希望的同時也帶給葯企豐沃的回饋，致力於降尿酸藥物的開發，可以降低高尿酸引起的肝腎損傷，卻不可避免的帶來了藥物引起的心血管、肝、腎等功能的損傷。藥物審批也是權衡利弊得失的複雜過程，真正低毒高效，與機體親和性良好的抗痛風藥物還有待開發。

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