乳腺癌術后複發轉移病例2解析

2018-02-19
加入好友隨時分享有用經驗！

來源：腫瘤資訊

【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫「病例實戰分析」，不正經名叫「互相傷害」，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！

100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！

患者病情簡介

• 患者女性，58歲，因「右乳癌術后22月余，發現右胸壁腫塊1月余」入院。

• 22月余前因右乳腫塊（右乳12點靠近乳頭後方）行Core針穿刺提示右乳浸潤癌，於外院行右乳癌改良根治術，術后病理：右乳浸潤性導管癌（腫塊大小：2.2*1.4cm），組織學分級：II級，伴高級別導管內癌，血管可見癌栓，乳頭、皮膚及基底切緣均陰性，腋窩35枚LN 1枚見癌轉移；免疫組化：ER（+）90%、PR（+，2%）、P53（灶+）、p21（+）、Ki-67（+）20%、CerbB-2（-）、E-Cad（+++）、CD34血管（+）、D2-40淋巴管（+）。術後行EC方案化療6次（表柔比星 75mg/m2 + 環磷醯胺 800 mg/m2），18月前完成末次化療。未行放療。化療期間有月經，化療結束后托瑞米芬 60mg 每日一次內分泌治療維持，定期複查。

• 1月前複查時胸部CT提示：右第二前肋軟骨后緣胸膜面下結節。

• 既往史/家族史/婚育史/個人史均無特殊。

• 入院診斷：右乳癌術后（pT2N1Mx Luminal B型）

右胸壁腫塊性質待查乳腺癌轉移首先考慮？

診治經過

• 入院後行B超引導下右胸壁腫塊穿刺，病理：（右側胸壁穿刺）低分化腺癌，結合免疫組化及病史考慮乳腺來源；免疫組化：ER(>95%+)、PR(-)、Her-2(1+)、Ki-67(25%+)。

• 完善全身評估，除右側胸壁腫塊外，未見其他部位轉移。

PET-CT示：右乳癌切除術后，局部未見明顯腫塊及FDG攝取增高影，右側內乳血管旁一枚腫大淋巴結，FDG攝取增高，考慮轉移癌，全身其餘部位未見FDG攝取增高影。

• 排除手術禁忌症，行內乳區淋巴結清掃術，術后恢復良好。

內乳區淋巴結沿著內乳動靜脈排列

切開第2、3肋軟骨，黃色箭頭：內乳血管；綠色箭頭：腫大淋巴結

手術標本

• 術后病理：右側內乳淋巴結轉移性癌，結合病史及免疫組化考慮為乳腺來源，免疫組化：GATA-3(+)、GCDFP-15(-)、Mammaglobin(-)、CK7(-)、Ki-67(30%+)、Her-2/乳腺(0)、ER(99%+)、PR(-)。

問題：請對該患者診治過程進行評論，並提供後續治療方案？

此病例共有2位入圍選手點評，分別為35-李廣亮、51-石薇；病例提供作者為：28-周濟春。詳情如下：

點評醫生簡介：35-李廣亮

點評內容分享：

本例中，患者術后21月即出現右側內乳淋巴結轉移，DFS不到2年。術后輔助治療不規範是早期出現複發轉移的重要原因。該患者術后病理分期為pT2N1M0，ⅡB期；分子分型為Luminal B型（Her-2陰性）。根據中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範(2015版) [1]，該患者術后複發風險的分組為中度（淋巴結1枚陽性，未見HER-2基因過度表達和擴增且ER和PR表達），具有術后輔助全身治療的指證，且應包括輔助化療及輔助內分泌治療。

關於輔助化療方案，目前蒽環類和紫杉類依然是最基本的藥物選擇。早期乳腺癌臨床試驗協作組（EBCTCG）的薈萃分析發現，4周期AC方案和6周期CMF方案等效；累積劑量比4周期AC更高的含蒽環類的化療方案（比如CAF或CEF）的療效均優於6周期CMF，顯著降低複發和死亡風險；紫杉類聯合蒽環類可進一步減少乳腺癌死亡率，蒽環類序貫紫杉類化療方案減少乳腺癌死亡率1/3[2]。對於淋巴結數目1-3個的患者，含紫杉類的方案優於不含紫杉類的方案。CALGB 9344研究表明：對於淋巴結陽性的患者在AC的基礎上，加用紫杉醇能使複發率和死亡率分別降低17%和18%[3]。BCIRG 001研究表明：與FAC方案相比，T（多西他賽）AC方案顯著提高了淋巴結1-3枚陽性乳腺癌患者的10年DFS和OS[4]。PACS01研究發現3周期FEC 100序貫3周期的多西他賽（100mg/m2）相比6周期的FEC 100具有更高的5年DFS和OS[5]。輔助化療的劑量強度也是制約其效果的重要因素，有研究表明化療藥物的劑量強度（RDI）低於85%會顯著降低乳腺癌患者的DFS和OS[6]。NCCN指南（2017.V2）[7]對於激素受體陽性、Her-2陰性的乳腺癌術后輔助化療推薦的首選方案包括劑量密集型AC（多柔比星 60mg/㎡,環磷醯胺600mg/㎡）×4序貫T(紫杉醇，每2周（175mg/㎡）×4或每周（80mg/㎡）×12)，TC（多西他賽 75 mg/㎡，環磷醯胺600mg/㎡）×4；可選方案包括EC（表柔比星 100mg/㎡,環磷醯胺830mg/㎡）×8等。

本例中，患者術后病理分期為pT2N1M0，ⅡB期；分子分型為Luminal B型（Her-2陰性）。輔助化療採用蒽環類與紫杉類聯合或序貫的方案，效果更好。實際上該患者採用了6×EC（表柔比星 75mg/m2 + 環磷醯胺 800 mg/m2）的化療方案，沒有聯合紫杉類；而且表柔比星（RDI=65%）及環磷醯胺（RDI=84%）的劑量強度均明顯不足，化療的周期數也不足，對輔助化療的效果有較大的影響。

關於輔助內分泌治療的選擇，該患者化療結束時仍未絕經，年齡56歲，治療開始時選用托瑞米芬是可以的。

關於術后輔助放療，NCCN指南（2017.V2）[7]中對於1~3枚淋巴結陽性的乳腺癌患者強烈建議對胸壁+鎖骨上下區域，內乳淋巴結以及及腋窩床任何有風險的部位進行放療。該患者雖然只有1枚陽性淋巴結，但腫瘤為pT2，且具有脈管癌栓等高危因素，可以考慮行術后輔助放療。

--------------------------------------

點評醫生簡介：51-石薇

點評內容分享：

該患者，女，58歲，右乳癌改良根治術后近2年發現右側內乳淋巴結癌轉移。該患者術后病理：右乳浸潤性導管癌（腫塊大小：2.2×1.4cm），組織學分級：II級，伴高級別導管內癌，血管可見癌栓，切緣均陰性，淋巴結1/35見癌轉移。術後分期為pT2N1Mx，Luminal B型（Her-2陰性）。術後行EC方案化療6次，未行放療，化療結束后托瑞米芬內分泌治療維持。回顧該患者的治療過程，再次提示行包括內乳淋巴結引流區在內的改良根治術後放療（PMRT）在一部分患者身上的必要性，如何更好地找出這部分患者至關重要。

首先，讓我們來看一下，根據現有共識，該患者是否應該行PMRT？

ASCO在2016年發布了最新的PMRT的指南[1]，俞曉立教授先前也對該指南進行了解讀[2]。該患者為pT2的腫瘤，腋窩淋巴結清掃1/35見癌轉移。ASCO 2016年的指南對pT3腫瘤，≥4枚淋巴結陽性的患者推薦行PMRT；而對於類似該例患者的pT1-2的腫瘤，1-3枚淋巴結陽性的情況，現有共識是PMRT能夠降低乳腺癌複發率及死亡率，但是對於其中一些低危的患者，醫生和患者需權衡獲益及風險，以決定是否需要行PMRT[1]。儘管有很多模型來預測局部區域複發及PMRT的可能獲益，目前還沒有統一確切的標準來界定其中哪些患者可以省略放療。普遍認為年齡大，預期壽命短，Luminal A型，pT1腫瘤，病理分級I－II級，脈管無侵犯，1枚LN陽性，腫瘤位於外側等屬於低危的特徵。該患者雖然只有1/35淋巴結見癌轉移，但是為pT2的腫瘤，且具有脈管癌栓等高危因素，是可以考慮行PMRT的。

需要指出的是，支持PMRT能夠降低pT1-2的腫瘤，1-3枚淋巴結陽性的患者的乳腺癌複發率及死亡率的最有影響的研究之一是早期乳腺協作組（EBCTCG）在2014年發表的乳腺癌根治術後患者薈萃分析。指南也指出該薈萃分析納入的文獻很多來自80和90年代，隨著全身治療及手術技術的進展，最近研究報道的局部複發率有了明顯的下降[3-6] ，或提示在現今的條件下PMRT的獲益可能進一步減小。目前正在進行SUPREMO研究的完成及其結果的報道或有助於確定在現有的技術條件下，哪些患者更適應行PMRT [7]。

其次，如行PMRT，對於該患者是否應該照射內乳淋巴結引流區？

俞曉立教授先前對內乳淋巴結引流區（IMN）的放療爭議和進展進行過論述[8]，對於IMN放療的決策制定需要考慮患者的複發風險，對於原發腫瘤位於中央區/內側區同時伴有腋下淋巴結陽性的患者，建議考慮IMN的放療。該患者腫塊位於右乳12點乳頭後方，腋窩淋巴結清掃1/35見癌轉移，推薦PMRT的範圍除了包括胸壁，鎖骨上而外，還應該包括內乳淋巴結引流區[1]。這個結論主要基於EBCTCG薈萃分析[9], 加拿大的研究[10]，丹麥的研究[11]以及EORTC的研究[12]。

後續治療方案？

患者出現內乳淋巴結複發以後行內乳區淋巴結清掃術，術后病理提示右側內乳淋巴結轉移性癌, 結合病史及免疫組化考慮為乳腺來源，仍然為Luminal B型（Her-2陰性）。現在的觀點認為，對於局部區域孤立性複發的患者，還是應該採取相對積極的治療策略。該患者未行PMRT，可以考慮補充行預防性全胸壁和鎖骨上區放療，DT：50Gy／25Fx。全身治療方面，複發病灶術后病理顯示仍然為Luminal B型（Her-2陰性），但由於先前內分泌治療不到2年出現內乳淋巴結轉移，可以考慮換藥再繼續內分泌治療。若後續疾病再次複發進展，需重新活檢，再根據病變部位，累及範圍，分子分型，病人一般狀況等制定後續治療方案。

下面簡單回顧一下未接受過PMRT的乳腺癌改良根治術后的局部區域孤立性複發病例的治療相關的研究，報道的複發病例以胸壁及鎖骨上，腋下淋巴結引流區為主，單純內乳複發的病例較少，專門針對內乳複發的研究也有限[13, 14]。研究顯示，先手術切除複發病灶再行放療，相比於單純手術或單純放療等方案能夠獲得更好的局部控制[15]。多數研究提示，複發病灶切除術後行預防性全胸壁加區域淋巴結引流區≥46Gy-50Gy的放療（有或無局部加量），相比於累積區域放療，可以提高局控率及生存率 [16-20]。與常規分割相比，加速超分割未能提高局控率[21]。有研究提示同期放化療[22, 23]以及輔助化療[24, 25]能夠提高療效。綜上，筆者認為，對於先前沒有接受過PMRT的改良根治術后局部區域孤立性複發的患者，可以考慮手術切除複發病灶後行全胸壁加區域淋巴結引流區的放療，完全切除者行常規分割預防照射，劑量≥46Gy-50Gy，切除後有殘留者，殘留部位放療劑量≥60Gy。複發病灶不能手術者，可以考慮先行同步放化療后再根據病灶退縮情況決定後續治療方案。全身化療對於激素受體陰性的患者價值更大。當然，還期待更多內乳淋巴結孤立性複發的病例研究和更多高級別的證據。

特別鳴謝：俞曉立教授

--------------------------------------

病例提供作者簡介：28-周濟春

病例提供作者自評：

此例中老年乳腺癌患者，在2015年8月接受右乳癌改良根治術，術后病理分期IIB期（pT2N1M0），分子分型為Luminal B HER2陰性型，術後行輔助化療及內分泌治療，未行輔助放療。內分泌維持治療期間出現孤立性內乳區淋巴結複發。現結合2015年和2017年NCCN指南對該患者內乳淋巴結複發前（包括輔助化療，放療，內分泌治療）及複發后（孤立性內乳淋巴結複發后治療）治療方案進行評論。

複發前

2015NCCN指南推薦HR陽性HER2陰性乳腺癌伴淋巴結轉移時系統治療

2017NCCN指南推薦HR陽性HER2陰性乳腺癌伴淋巴結轉移時系統治療

2015NCCN指南推薦HER2陰性乳腺癌術后輔助化療方案

2017NCCN指南推薦HER2陰性乳腺癌術后輔助化療方案

輔助化療：該患者輔助化療方案選擇6周期AC方案，並非現有指南推薦的化療方案。在GALBG40101試驗提示6周期AC方案並沒有較4周期AC方案改善患者的DFS和OS，但相關毒副反應明顯增加[1]。而US Oncology Research Trial （USOR 9735）試驗提示4周期的TC方案要優於4周期的AC方案: DFS (81% TC v 75% AC; P=.033; HR, 0.74; 95% CI 0.56 to 0.98) , OS (87% TC v 82% AC; P =.032; HR, 0.69; 95% CI, 0.50 to 0.97)[2]。綜合上述兩個臨床試驗，同時結合患者臨床病理特點屬於中危的情況，該患者在2015術后輔助化療方案選擇6周期AC方案存在一定不足，基於當時的指南可選擇 6周期FEC或FAC方案，至少應該選擇4周期的TC方案。

2015NCCN指南I/IIA/IIB期及IIIA期（T3N1M0）乳腺癌的局部區域放療選擇

2017NCCN指南I/IIA/IIB期及IIIA期（T3N1M0）乳腺癌的局部區域放療選擇

輔助放療：該患者2015年乳腺癌改良根治術后，病理提示1枚淋巴結轉移（N1），2017NCCN指南強烈推薦行包括胸壁及區域淋巴結區（腋窩區，鎖骨上下及內乳區）的放射治療。特別是隨著MA.20試驗[3]和EORTC 22922/10925試驗[4]結果的發布，從2016年起NCCN指南對於存在淋巴結轉移的乳腺癌患者強烈推薦行包括胸壁及區域淋巴結區（腋窩區，鎖骨上下及內乳區）的放射治療。MA.20研究納入的患者為接受保乳手術后，結果提示區域淋巴結放射治療能改善DFS[3]。而EORTC 22922/10925試驗同時納入接受保乳手術（76.1%）和改良根治術患者（23.9%）提示增加區域淋巴結放射可改善DFS，同時改善OS[4]。該患者在2015年結束化療后，由於內乳區是否照射在當時仍屬於2b類證據，可以不進行相應照射。但未根據2015年NCCN指南進行胸壁，腋窩及鎖骨上下區的照射屬於治療不足。

2015NCCN指南輔助內分泌治療推薦意見

2017NCCN指南輔助內分泌治療推薦意見

STEEP分析評估絕經前患者複發複合風險

輔助內分泌治療：該患者化療結束時仍有月經，屬於絕經前階段，2015年NCCN推薦此類患者接受他莫昔芬或聯合卵巢功能抑制（2b類證據），該患者當時接受託瑞米芬治療是妥當的。2017年NCCN指南對此類患者的輔助內分泌治療相比2015年指南有較大變化。基於SOFT和TEXT隊列研究結果，STEEP分析[5]可判斷患者的複發風險，決定是否進行卵巢功能抑制（OFS）。結合患者臨床病理特徵進行分析，該患者複發風險評分超過1.59，5年無乳腺癌間期（BCFI）年複發風險近20%，屬於中高危人群，可能能從聯合OFS中獲益，因此現有最佳證據推薦此類患者接受AI+OFS方案的內分泌治療。

2017NCCN乳腺癌局部區域複發治療原則

複發后

孤立性內乳區淋巴結複發：患者輔助內分泌維持治療期間，胸部CT掃描發現同側內乳區淋巴結腫大，全身複查未見其餘部位複發轉移灶，經Core針穿刺病理確認及與2015年術后病理對比，考慮同側孤立內乳區淋巴結複發。儘管NCCN指南推薦孤立性內乳區淋巴結複發可僅接受放射治療，但目前並無相關的高級別證據。特別是該患者既往未接受過術后輔助放療，輔助內分泌維持治療期間出現孤立性內乳區淋巴結複發。另外從放療角度考慮，患者複發淋巴結較大（直徑超過2cm），常規放射治療難以達到根治效果，且隨著放射劑量的提高極有可能出現患者無法耐受的毒副反應，將相關風險與患者及家屬充分溝通后，行內乳區淋巴結清掃。

進一步治療方案：

1）術后輔助放射治療：內乳區根治性照射，同時包含胸壁+其他淋巴結引流區域照射；

Luminal型複發或轉移乳腺癌的治療方案

複發或轉移性乳腺癌內分泌治療方案選擇

2）內分泌治療：考慮SERM原發耐葯（輔助治療期間2年內複發），可選方案較多[6]。由於患者目前已58歲，但結合其化療期間仍有月經的情況，仍需測定患者激素水平方可判斷是否絕經。若已屬於絕經狀態，結合全身情況可（無內臟危象），可選AI類藥物或SERD類藥物Fulvestrant。具體根據患者耐受性和經濟情況決定。

3）補充化療：目前對於局部區域複發后，已行手術切除的患者是否需要行化療，目前缺少高質量的臨床試驗。 CALOR試驗[7]提示術後進行輔助化療可以改善孤立性局部區域複發患者的DFS和OS，但亞組分析提示這種獲益主要見於ER陰性的患者，ER陽性的患者並不能從中獲益。另外該研究中涉及孤立性區域淋巴結複發的患者較少[7]。考慮該患者輔助治療階段存在化療不足（6周期AC 方案），另外患者對對SERM原發耐葯，對後續其他內分泌治療耐葯的風險較大，故推薦採用4周期紫杉類單葯化療方案。

內分泌維持治療進展後續方案

4）定期複查，檢測複發轉移；

參考文獻

1. Shulman LN, Cirrincione CT, Berry DA, Becker HP, Perez EA, O』Regan R, Martino S, Atkins JN, Mayer E, Schneider CJ, Kimmick G, Norton L, Muss H, Winer EP, Hudis C: Six cycles of doxorubicin and cyclophosphamide or paclitaxel are not superior to four cycles as adjuvant chemotherapy for breast cancer in women with zero to three positive axillary nodes: Cancer and leukemia group B 40101. Journal of Clinical Oncology 2012, 30:4071–4076.

2. Jones S, Holmes FA, O』Shaughnessy J, Blum JL, Vukelja SJ, Mclntyre KJ, Pippen JE, Bordelon JH, Kirby RL, Sandbach J, Hyman WJ, Richards DA, Mennel RG, Boehm KA, Meyer WG, Asmar L, Mackey D, Riedel S, Muss H, Savin MA: Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up of us oncology research trial 9735. Journal of Clinical Oncology 2009, 27:1177–1183.

3. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, Ackerman I, Chua BH, Nabid A, Vallis KA, White JR, Rousseau P, Fortin A, Pierce LJ, Manchul L, Chafe S, Nolan MC, Craighead P, Bowen J, McCready DR, Pritchard KI, Gelmon K, Murray Y, Chapman J-AW, Chen BE, Levine MN, MA.20 Study Investigators: Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. The New England journal of medicine 2015, 373:307–16.

4. Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, Van Limbergen E, Budach V, Struikmans H, Collette L, Fourquet A, Maingon P, Valli M, De Winter K, Marnitz S, Barillot I, Scandolaro L, Vonk E, Rodenhuis C, Marsiglia H, Weidner N, van Tienhoven G, Glanzmann C, Kuten A, Arriagada R, Bartelink H, Van den Bogaert W: Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2015, 373:317–327.

5. Regan MM, Francis PA, Pagani O, Fleming GF, Walley BA, Viale G, Colleoni M, Láng I, Gómez HL, Tondini C, Pinotti G, Price KN, Coates AS, Goldhirsch A, Gelber RD: Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Early Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials. Journal of Clinical Oncology 2016, 34:2221–2231.

6. Rugo HS, Rumble RB, Macrae E, Barton DL, Connolly HK, Dickler MN, Fallowfield L, Fowble B, Ingle JN, Jahanzeb M, Johnston SRD, Korde LA, Khatcheressian JL, Mehta RS, Muss HB, Burstein HJ: Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2016.

7. Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, Láng I, Robidoux A, Martín M, Nortier JWR, Paterson AHG, Rimawi MF, Cañada JMB, Thürlimann B, Murray E, Mamounas EP, Geyer CE, Price KN, Coates AS, Gelber RD, Rastogi P, Wolmark N, Wapnir IL, CALOR investigators: Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of breast cancer (CALOR): a randomised trial. The Lancet Oncology 2014, 15:156–63.

以上為【35 under 35】的觀點，您怎麼看？歡迎廣大腫瘤醫生在下方留言發表您的觀點！

參考文獻

以上所有點評參考文獻略。

來源：腫瘤資訊