乙型肝炎的治療是個長期的過程，一旦某種藥物發生了耐葯，不只是減少了一種可用藥物，還會牽連其他多種核苷類葯，例如拉米夫定耐葯了，對同一類的替比夫定和恩替卡韋都會交叉耐葯，對不同類的阿德福韋雖然沒有交叉耐葯，但卻提高了後者的耐葯發生率，這樣就導致今後治療的路窄了。

耐葯的發生與乙肝病毒的變異有關，我們了解一下乙肝病毒怎麼發生的變異。乙肝病毒是一條3200個核苷酸的長鏈，每天都要經過無數次複製，複製過程中就會發生許多核苷酸的差異，開始時都是分散在病毒鏈的各處，沒有什麼意義，如果同一位點的差異積累到非常大的數量，成為體內眾多病毒中的優勢克隆，就稱為變異。

核苷(酸)類藥物耐葯重在預防

應嚴格評估患者是否需要抗病毒治療：對於肝臟炎症病變輕微、難以取得持續應答的患者(如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期)，特別是年齡小於30歲時，不宜開始抗病毒治療。

達到抗病毒治療指征，初始治療應優先推薦恩替卡韋或替諾福韋酯

決定每種葯的耐葯特性有兩個因素：一是抗病毒的活性，活性強的藥物很快就能抑制病毒複製到最低水平，病毒複製頻率很低，耐葯變異當然會很少;二是耐葯的門檻，門檻越高，自然越難發生耐葯。目前上市的5種核苷類藥物中，恩替卡韋和替諾福韋是抗病毒活性強、耐葯門檻高的一線用藥。

另外需要說明的是不同治療時期耐葯的發生率也是不同的，這就需要應用核苷類藥物治療時有適當的計劃安排。剛開始治療時病毒的複製頻率很高，病毒是在複製的過程中發生變異而耐葯的，在治療的頭幾年發生耐葯的最多，如果治療幾年後還沒有發生耐葯，此時病毒複製率很低，自然耐葯也很少了。所以治療初期關鍵要用最強效的葯，儘快抑制病毒複製率到最低。

治療中定期監測

核苷類耐葯變異可分三步，第一步是基因耐葯，最早的基因耐葯臨床檢查出來的比較少，第二步為表現型耐葯，這時候檢查會發現病毒反彈了，這很容易檢查出來，但需要我們做到定期複查，應該及時換藥或加藥。第三步是臨床耐葯，發現病毒反彈沒有處理，或者根本沒有病毒反彈，到某一時刻，就會肝炎複發，甚至造成嚴重後果。

綜上，一定要定期複查，一般每3-6個月檢查一次肝功能和HBVDNA。一旦發生病毒學突破，應儘早給予挽救治療。

耐葯后，如何進行挽救治療

恩替卡韋與拉米夫定、替比夫定有交叉耐葯，如果曾經服用過拉米夫定或替比夫定治療，治療效果不好或者發生耐葯后，再用恩替卡韋也容易發生耐葯，因此，對於拉米夫定或替比夫定耐葯的患者不建議換用恩替卡韋治療。替諾福韋酯與阿德福韋酯屬於同類藥物，儘管目前的研究表明阿德福韋酯治療無效或耐葯的患者換用替諾福韋酯后仍有效，但如果是初治選擇阿德福韋酯治療的患者，既往沒有對拉米夫定耐葯，最好換用恩替卡韋治療。

挽救治療的時機最好在HBV DNA剛剛開始反彈、ALT尚未升高是就開始實施，挽救的越早，效果越好，將來的耐葯率越低。

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