一篇文章讓你讀懂凝血醫學的前世今生

血液是人體流動的生命線。如果血管破裂，血液依然流動不止，恐怕就有很大的麻煩了。

因此， 凝血和血液本身，都同樣有著重大的意義。

然而，早在公元前5世紀，即便是"西方醫學之父"希波克拉底，也只是觀察到了血液在體外凝固的現象，並不了解其背後的原理。

「西方醫學之父」希波克拉底

直至進入20世紀醫學大發現的時期，謎團才逐漸解開。

凝血原理之路，漫長而修遠

大名鼎鼎的凝血功能障礙疾病「血友病」，更是因為維多利亞女王的關係在整個歐洲皇室流傳，間接還拖垮了俄國皇室。饒是如此，一直到20世紀前，血友病這種凝血功能障礙疾病，還是依然沒有人能完全說得清來龍去脈。

血友病基因在歐洲皇室傳播開

1905年，Paul Morawitz提出了一個血液凝固過程的雛型，和現在洋洋洒洒一大串的凝血瀑布反應圖相比，當年發現的凝血因子簡直少得可憐，含鈣離子在內只有4個。

彼時距今大約一百年的科學家們大概也沒有想到，日後會有那麼多的凝血因子等待發現。

原理未明，藥物先行

戲劇性的是，遠早於很多凝血因子，家喻戶曉、價廉物美的抗凝藥物——肝素，卻是在1910年代先行出現的。

肝素對於血栓症的治療意義不亞於青霉素之於感染學界一般，不過，大家都知道青霉素的發現者是誰，而肝素的發現者至今還在約翰霍普金斯醫學院的Howell和他的弟子Mclean之間爭議著。

不過師徒二人誰也沒把肝素髮展到可以作為藥品應用的程度，真正靠譜的還是加拿大人貝斯特（也是胰島素的發現者之一），在1930年代使早期肝素可以廣泛藥用，讓我們向他致以敬意。

同樣擁有廣大受眾群的抗凝藥物華法林，則要出現的更晚和更戲劇性一些。

1930年代美國中西部的一些牧民發現自己的牛吃了發霉的三葉草后，出血不止身亡，造成了巨大損失，於是頗有意志力的牧民派了代表，跋涉寒冷的凍地來到Wisconsin大學找到Link教授求助。Link教授的團隊幸不辱命，從加拿大獸醫斯科菲爾德關於「三葉草病」的論文中獲得提示，並最終找出了神秘的抗凝物質雙香豆素dicoumarol，並且提煉出了藥物華法林Warfarin。

Paul Link 教授發現了始作俑者是一種富含雙香豆素的三葉草

讓人啼笑皆非的是，最開始這是個毒殺老鼠的藥物，也就是俗稱的老鼠藥，直到有個想不開的美國人拿來自殺未遂，才作為人類治療血栓病的藥物推廣開來（我們也許應該向這位美國人的獻身精神鼓掌，雖然這並非出自本意。）

凝血因子發現之大航海時代

讓我們說回凝血因子。

巧合的是，和華法林發現的時間差不多時代，1929年，丹麥的化學家Henrik Dam發現了維生素K，起因是他用特殊飲食餵養的雞都出現了凝血障礙。而華法林則恰恰正是維生素K的拮抗劑。

此後，原來越多的科學家們投身於積極探索新的凝血因子的事業中，凝血因子發現之大航海時代宣告來臨。從1940年代到1960年代，短短不到20年的時間，第五到十二因子陸陸續續被各位勤勉的科學家們發現了。

其中包括先前提到的血友病的罪魁禍首——八因子（血友病主要病因是八因子缺乏）。因為遭遇了第二次世界大戰，物質匱乏，還誕生了一些冒險取得檢測凝血功能實驗材料來完成實驗的可歌可泣的故事。

發現五因子的Paul A. Owren

比如發現五因子的芬蘭的Owren，遇上了一位有出血傾向的年輕女性，為了查明病因，必須為她作凝血酶原時間測定，而實驗中需要用到兔腦，芬蘭當時正被納粹德國佔領，物資匱乏，肉類食物奇貨可居，據說Owren冒著生命危險騎單車到鄉下說服兔農弄到了兩隻兔子，完成了實驗，並由此順藤摸瓜發現了五因子。

正是這些科學家們大膽猜測小心求證，勇於獻身科學實驗的精神，才讓我們今日能對凝血反應這一基本的生理過程有了深入的認識，這些科學家們值得後人脫帽致以最崇高的敬意。

世界之大，人體之複雜，不知還有多少凝血因子會被陸續發現命名，於是1954年，凝血屆的科學家們成立了國際血液凝固因子命名委員會，也就是後來的國際血栓及凝血學會。決定採用羅馬數字來為凝血因子命名，1964年正式發表了《內生性血液凝固的瀑布式順序》，這也就是我們現在看到的凝血瀑布反應圖的基礎。

(A) 1964年夢法蓮(Macfarlane)在Nature期刊所發表的瀑布式凝血生理路徑學說

(B) 1964年Davie與雷特諾夫(Ratnoff)在Science期刊所發表的瀑布式凝血生理路徑學說

凝血、抗凝和逆轉劑

而正是有了正確的診斷，才有了針對性的治療。到了21世紀的現代，血友病或各種凝血因子缺乏症，在急性出血時可以輸注所缺乏的凝血因子來治療，嚴重型的患者甚至可以預防性地注射凝血因子。

隨著凝血因子和機制的發現，同樣由於血液高凝狀態而導致血栓形成的各種血栓病的患者，也有了十種以上的抗凝劑可以治療。相較於華法林，還誕生了副作用更少，效果更顯著的新一代直接凝血酶抑製劑DTIs達比加群。

人們又發現，進行抗凝治療的患者，難免會磕磕碰碰遇到出血的情況，這個時候有抗凝葯的逆轉劑會更加安全。除了老牌的拮抗肝素的魚精蛋白，還有一些新型的抗凝葯逆轉劑前景良好，比如第一個及唯一一個被FDA批准的非維生素K口服抗凝葯特異性逆轉劑依達賽珠單抗（idarucizumab），既可以快速逆轉達比加群的抗凝效應，也不會增加血栓栓塞等併發症的風險，可謂給鋒利的寶劍，配上了安全的劍鞘。

從凝血過程慢慢被研究發現所為人熟知，到產生治療各種凝血疾病的形形色色的藥物，在各位獻身科學的有志人士的努力下，醫學事業得到了長足進步。

也許明天，醫學會發現更好的方法來治療這些疾病，讓我們拭目以待。