根據PET-2結果指導晚期霍奇金淋巴瘤的治療

編譯：腫瘤資訊血液編輯部 來源：腫瘤資訊

絕大部分的霍奇金淋巴瘤可以治癒，但是由治療所帶來的副作用不容忽視。晚期霍奇金淋巴瘤的患者預后要差於早期霍奇金淋巴瘤，劑量增強的BEACOPP方案（eBEACOPP）治療晚期霍奇金淋巴瘤具有不錯的療效，但其毒性較大，能否在不影響療效的前提下通過降低化療的療程數以降低治療相關毒性目前尚不明確。德國的HD18臨床試驗探討了根據2個療程后PET-CT結果進行不同治療的研究結果，近期發表在權威期刊Lancet上。

研究背景

晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者可以通過化療得以治癒，由德國霍奇金研究工作組（GHSG）首創的eBEACOPP（劑量增強的博來黴素、依託泊苷、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、甲基苄肼、強的松）方案在晚期HL患者中取得良好療效的同時，也提高了嚴重副反應和長期毒副作用的發生率，對患者生活造成長遠影響。

既往研究表明，2療程ABVD（多柔比星、博來黴素、長春新鹼、甲基苄肼）后18FDG反應情況甚至可以克服國際預后評分（IPS）的預后影響。因此，研究者推測2療程GHSG標準方案eBEACOPP后的中期PET（PET-2）可以識別出低危和高危患者。首先，評價在標準eBEACOPP中加入CD20單抗美羅華能否提高PET-2陽性高危患者的無進展生存（PFS）。其次，在PET-2陰性的低危患者中，評價能否在不影響PFS的前提下，減低治療強度，從8個療程eBEACOPP減到4個療程。在此，將GHSG HD18的最終分析進行報道。

研究方法

在德國、瑞士、澳大利亞、荷蘭、捷克等301家醫院開展此項開放國際多中心3期臨床研究。招募18-60歲初診經病理確診的經典型或結節性淋巴細胞為主型晚期HL患者（臨床分期III-IV期或II期伴有B癥狀和大縱隔（≥縱隔直徑的1/3）或結外病變）。2療程eBEACOPP後進行增強CT和PET進行重新分期。進行中期PET-2評估后，根據PET-2結果將患者按1：1進入兩個治療組：PET-2陽性的患者隨機分為接受額外6個療程eBEACOPP組（8×eBEACOPP）和6個療程eBEACOPP聯合美羅華組（8×R-eBEACOPP）。PET-2陰性的患者隨機分為接受額外6個療程eBEACOPP組（8×eBEACOPP）和2個療程eBEACOPP組（4×R-eBEACOPP）。在所有4個治療組中，推薦對化療後有18FDG攝取的直徑＞2.5cm的殘留病灶進行放療。

基於HD15試驗結果，在2011年6月對研究方案進行修正，將標準治療從8個療程eBEACOPP減為6個療程。由於PET-2陽性隊列治療的組間比較已達到樣本量，故PET-2陽性患者不再進行分組，所有患者均接受6×eBEACOPP標準方案治療。對PET-2陰性的患者同樣進行標準治療調整，將該組患者隨機分為標準治療組（6×eBEACOPP）和試驗組（4×eBEACOPP）。在R-eBEACOPP治療組，美羅華用量為375mg/m2靜脈給葯（最大劑量700mg）。化療第二療程和末次化療結束以及放療後進行CT評估。在第二療程eBEACOPP的第17和21天之間進行PET-2評估，按Deauville 5分法，≥3分為PET陽性。

研究結果

首要研究終點為PFS，次要研究終點為總生存（OS），發生第二腫瘤，獲得完全緩解（CR）患者的比例，HL相關死亡以及3-4級治療相關毒副反應。2008-05-14至2014-07-18，總計招募2101例患者，1945例患者最終進入隨機對照研究。2011年6月前，434例PET-2陽性患者隨機分為8×eBEACOPP組（n=217）和8×R-eBEACOPP組（n=217），2011年6月後，506例PET-2陽性患者均接受6×eBEACOPP的標準治療。另外1005例PET-2陰性的患者，2011年6月前，隨機分為8×eBEACOPP組（n=288）和4×eBEACOPP組（n=285），2011年6月後，隨機分為6×eBEACOPP組（n=216）和4×eBEACOPP組（n=216）。組間患者基線特徵相似，中位年齡32歲，其中男性1184例，佔69%，86%的患者臨床分期III期或IV期。PET-2陽性和PET-2陰性患者在基線特徵方面存在差異，包括年齡，體能狀態和臨床危險因素。

PET-2陽性患者中，155例患者化療結束仍有PET陽性殘留，並且接受了放療。中位隨訪66個月，8×eBEACOPP組和8×R-eBEACOPP組的預計5年PFS分別為89.7%和88.1%，預計5年OS分別為96.4%和93.9%。2011年6月後接受6×eBEACOPP標準治療的患者，3年PFS為92.0%，3年OS為98.0%。

在PET-2陰性的患者中，與6×eBEACOPP組和4×eBEACOPP組相比，8×eBEACOPP組方案偏離發生率更高。 治療療程減少導致感染髮生率（P=0.0005），器官毒性（P＜0.0001）以及治療相關死亡率（P＜0.0001）均降低。PET-2陰性患者中，化療結束有31例患者PET轉陽性，接受鞏固放療，組間無差異。8×eBEACOPP組或6×eBEACOPP組的5年PFS為90.8%，4×eBEACOPP組為92.2%（圖1）。8×eBEACOPP組或6×eBEACOPP組的5年OS為95.4%，4×eBEACOPP組為97.7%，表明降低療程數總生存獲益明顯（圖1）， 這主要來自於治療相關死亡的降低。在2011年由隨機進入8個療程治療組變為6個療程治療組的患者中，6×eBEACOPP組和4×eBEACOPP組的3年PFS分別為91.8%和94.6%，3年OS分別為97.5%和98.8%。III期或IV期1777例患者的分析結果與總體結果相一致，該組患者的5年預計PFS為89.0%，5年OS為95.4%。

圖1. 對於PET-2陰性的患者，降低eBEACOPP的療程數不影響無進展生存，但可以提高總生存率。

2011年6月後接受標準6×eBEACOPP治療的PET-2陽性患者，Deauvile 4分患者較3分患者，預后較差，但PFS與OS仍比較好（3年PFS：87.6%比95.9%，P=0.0007，3年OS：96.8%比99.0%，P=0.011）。

結論

eBEACOPP方案治療晚期HL患者預后較好，PET-2陽性患者中加入美羅華並不能獲益。PET-2陰性患者eBEACOPP減為4個療程仍然預后良好。所有患者均能在PET-2指導下eBEACOPP方案治療中明顯獲益，PET-2陰性患者中減低治療相關風險可以提高OS。 因此推薦晚期HL患者進行PET-2指導下治療。

點評

該研究證實，在PET-2陰性的情況下，減低治療療程數的並不會降低療效，相反，由於治療相關死亡的降低，患者的總生存有所提高，這一結果令人欣喜。目前尚未解決的問題是，對於Deauvile 3分患者，其預后要優於 Deauvile 4分和Deauvile 5分的患者，所有對於Deauvile 3分患者是否應該按照PET-2陽性進行治療，尚存在爭議。

參考文獻

PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet. 2017 Oct 20. pii: S0140-6736(17)32134-7. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32134-7.

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編