環磷醯胺----斬殺紅斑狼瘡的上古神兵利器
丁香診所：聶順利
二戰後是一個科技迅速進展、科技改造社會的黃金時代。1944年美國Mayo診所的內科醫生PhilipS.Hench第一次用激素治療類風濕關節炎。激素的神奇效果很快被醫學界廣泛認可，並開始用於治療其它疾病，例如紅斑狼瘡。1948年Mayo診所的Hargraves、Richmond及Morton發現了狼瘡細胞（LE)。1950年Hench跟Mayo診所的2位同事因為糖皮質激素的推廣而獲得諾貝爾醫學獎。1957的Holman和Kunkel第一次用間接熒光免疫新技術而更敏感的檢測到針對細胞核的自身抗體。從這開始，美國紐約的狼瘡診斷人數從「10萬之4.14」漲到了「10萬之13.44」。而1958年環磷醯胺正式上市，也很快就被引入到紅斑狼瘡的治療中來。自此，紅斑狼瘡診療的「經典」都已悉數登場。
環磷醯胺是最開始的腫瘤化療藥物苯丁酸氮芥的改良產物。在治療風濕性疾病領域，由於副反應更少而取代了氮芥。儘管50多年過去而新葯層出不窮，但環磷醯胺還是紅斑狼瘡、血管炎等重症風濕病的關鍵藥物。
(環磷醯胺分子圖）
美國國立衛生研究院(National Institutes of Health,NIH)為了驗證環磷醯胺的療效，於1972年用一個雜交鼠製造了一個紅斑狼瘡的動物模型。然後用環磷醯胺、硫唑嘌呤、激素治療。最終發現，含有環磷醯胺的治療效果最好，而且時間越長效果越好。
環磷醯胺就是治療狼瘡的神兵利器！
實際上在此之前，環磷醯胺已經在臨床上治療紅斑狼瘡。我們知道紅斑狼瘡最常見且較為嚴重的臟器損傷對象是腎臟，因為狼瘡腎炎的急慢性損傷結果是尿毒症。當「尿蛋白定量≥1g/天」，患者的尿毒症風險顯著增高。（可參考《系統性紅斑狼瘡的殺手鐧：狼瘡腎炎》）
為了比較環磷醯胺、硫唑嘌呤、激素這3個藥物的效果，美國NIH在1969年開展了一個針對狼瘡腎炎且「尿蛋白定量≥1g/天」的「跨度超17年研究」證實：環磷醯胺超過了所有其他藥物！當時結果是：
1，單獨用激素的病人在10年後超50%有尿毒症，而15年後80%是尿毒症。
2，對比的是15年後「激素+硫唑嘌呤」的有40%為尿毒症,
3，而用「激素+環磷醯胺」的僅僅10%為尿毒症。
這個研究證實，在最開始治療的1年內，單用激素的療效跟其他沒有明顯區別。而第2年後開始，單獨用激素的療效開始顯著差於其他組，主要表現是血肌酐翻倍率、尿蛋白控制效果有差距。在治療5年後尿毒症發生率開始有明顯區別。
在2004年納入多個臨床對照研究后做綜合分析后肯定：糖皮質激素、硫唑嘌呤、環磷醯胺這3個藥物對比，環磷醯胺的療效最好，其腎臟保護作用很肯定。
實際上，中國風濕病學的開創者張乃崢教授在他1999年出版的《臨床風濕病學》相關章節里強調了幾點：
1，對於中重度的狼瘡，環磷醯胺治療不應該延遲、猶豫；
2，環磷醯胺應該是維持治療的重點，而維持時間上以2-3年為宜；
3，激素的長期副反應要更重視，哪怕劑量偏低。
張教授在書中感嘆：環磷醯胺是治療狼瘡的重要工具，醫生們認識不足！要或遲遲未能儘早使用，要或使用后不敢給足劑量，要或產生緩解后不敢長期維持。張教授最後大聲呼籲：這種情況應該予以扭轉！
（中國風濕病學的開創者張乃崢教授 ）
不過值得注意的是，張乃崢教授寫作該書時，硫唑嘌呤和環磷醯胺已經有相當經驗，但嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯）還沒有廣泛運用。同時，羥氯喹的價值也還沒得到更深刻更全面認可。（參考《紅斑狼瘡治療的基石：羥氯喹！》）
當年的苯丁酸氮芥因為副反應而被淘汰。現在已經很少有醫生用氮芥治療狼瘡的經驗。不過當年的經驗證實，氮芥的療效甚至有可能優於環磷醯胺（有爭議，並不肯定）。但由於其副反應：噁心、嘔吐、白細胞減少、遠期癌症風險（尤其是白血病）顯著增高，氮芥已經基本不用了。環磷醯胺是否也會走向這一天呢？
環磷醯胺的最常見副反應有：
1，在一次性大劑量注射時，很多病人有噁心、嘔吐、乏力、脫髮、抑制骨髓造血、甚至有病人出現急性心功能衰退。
2，導致抵抗力下降而容易感染。（參考《僅此一招可減少「腫瘤/狼瘡」相關死亡風險！》）
3，慢性總劑量較大后抑制骨髓再生、帶來腫瘤風險增高
4，膀胱出血 (中國人相對不容易出現）、
5，性腺受損傷：男性精子數量下降等、女性卵巢早衰
環磷醯胺的性腺損傷風險很高
環磷醯胺不同的使用方法其副反應也有各有不同。總的來說一次劑量越大則副反應越大，病人一生累積量越大則副反應越大。美國NIH的研究認為一個月一次的注射較大劑量的環磷醯胺副反應少，而且療效跟每天口服給藥方案效果一樣。然而，來自中國的多項研究證實，「一月一次大劑量注射」比「一次低劑量但高密度給葯」療效要差很多。因此，基於這些研究和筆者個人經驗，我已經拋棄了環磷醯胺的「一月一次大劑量注射」治療方案。
然而，「一次低劑量但高密度給葯」的環磷醯胺策略固然可以避免「一次性大劑量注射」帶來的：噁心、嘔吐、乏力、脫髮等副反應（見上述）。但抵抗力下降更為明顯，性腺損傷更為突出，尤其是當累積劑量偏大的時候。
對於藥物療效與副反應的權衡對比時，有一個很有意思的現象。醫生往往更容易關注療效而忽視副反應，而病人更容易關注藥物副反應而忽視療效追求。（參考《糖皮質激素治療紅斑狼瘡的是與非》）比如，很多病人在知道環磷醯胺療效比硫唑嘌呤更好時，但考慮到副反應還是選擇了硫唑嘌呤治療。面對這個情況醫生應該跟病友充分溝通治療方案的利弊，從而共同選擇一個對病人最為有利的策略。
醫患充分溝通交流是抗擊紅斑狼瘡的關鍵
硫唑嘌呤跟環磷醯胺是同一個時代的藥物。在治療紅斑狼瘡方面，環磷醯胺以優異的療效而獲得更大肯定。儘管硫唑嘌呤的副反應更少一些，但療效的差距太大，尤其是在重症狼瘡方面環磷醯胺遠遠超過硫唑嘌呤。此後環孢素出現，環孢素在肝移植方面取代了環磷醯胺（環磷醯胺先取代了硫唑嘌呤）。但在紅斑狼瘡治療方面由於其慢性腎毒性的存在，一直未能進入狼瘡治療的首選陣容。替代環孢素的類似藥物為他克莫司。他克莫司由於優越的療效，相對偏低的腎毒性等成為現代肝移植的絕對主打藥物。然而，其慢性腎毒性雖然比環孢素少，但並非沒有。
真正動搖環磷醯胺的絕對主力地位的藥物是嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯）。而這點請關注下期文章，文章名字：《紅斑狼瘡治療的新王者之劍：霉酚酸酯》
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