卵巢癌的發病率在婦科腫瘤中占第三位，僅在宮頸癌、宮內膜癌之後，但在婦科惡性腫瘤中的死亡率卻居第一位。中國婦產科在線對電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院·四川省腫瘤醫院張國楠教授進行了專訪，張教授主要圍繞2017年卵巢癌化療方面的重要突破性研究--卵巢癌紫杉醇化療的雙刃劍作用及研究進展、科研工作的重要性等問題作詳細講解。

1、紫杉醇對卵巢癌的雙刃劍效應的由來

張國楠教授：從臨床來看，卵巢癌的近期療效儘管有所提高，但總的來說是不盡人意的。卵巢癌的發病率在婦科腫瘤中占第三位，僅在宮頸癌、子宮內膜癌之後。但在婦科惡性腫瘤中的死亡率確是第一位，主要原因是由於早期癥狀不典型並缺乏早期診斷的有效方法，致使患者在就診時70-80%已經是晚期。

它的主要治療方法，是腫瘤細胞減滅術加術后系統TC方案化療。卵巢癌的病理類型有很多種，如漿液性、黏液性、子宮內膜樣、透明細胞、混合性等。而且這些病理亞型中還有高、低分級之分，用同一種化療方案，顯得有點以點帶面，事實上，臨床的結果也是這樣，久而久之，病人還會產生耐藥性，包括鉑敏感型複發和鉑耐葯型複發，是以鉑類藥物來衡量它的耐葯。

紫杉醇，是卵巢癌首選化療方案中的兩個藥物之一，除了研究鉑類藥物耐葯以外，還應考慮紫杉醇有無耐葯？從而涉入到了這個方面的研究中。通過查閱文獻，紫杉醇的有效率只有30%，這對於一個抗癌藥物來說，大家會理所當然的認為效果已經不錯，但為什麼有效率只有30%？因此，我們開始著手這方面的研究。

查閱大量文獻后我們發現MyD88陽性表達的惡性腫瘤患者呈現紫杉醇耐葯或化療抵抗；通過我們前期的研究調查，在卵巢上皮性癌患者中MyD88陽性率為70%左右，對於陽性的病人紫杉醇則無效，而紫杉醇的有效率在30%，為找出這兩者之間的關係，我們則開始研究紫杉醇在卵巢癌化療中的作用。進一步研究發現，MyD88陽性的病人，TLR4/MyD88信號通路打開以後，紫杉醇不僅不抗癌，反而還會促進癌細胞增殖，起到抗凋亡作用。所以它不僅無效，還可能起到反作用。這也是我們進一步研究紫杉醇，提出其雙刃劍作用的原因。

2、TLR4/MyD88信號通路在卵巢癌細胞中異常表達與紫杉醇耐葯有關

張國楠教授：從化療造成的最初損傷到最終癌細胞死亡之間存在著多條信號傳導通路組成的網路式調控體系。研究發現，TLR4/MyD88信號通路在卵巢癌細胞中異常表達與紫杉醇耐葯有關。這得從以下幾個方面來闡述。

2.1）TLR4/MyD88信號通路在卵巢癌細胞中的表達

目前的研究顯示，腫瘤進展過程中篡奪或劫持了TLR4/MyD88信號通路導致腫瘤細胞免疫逃逸，同時也參與細胞抗凋亡及腫瘤細胞化療耐葯。2006年，Kelly等首次報道，在卵巢癌細胞胞膜上具有TLR4的表達，在胞質中有MyD88的表達。隨後，我們研究發現，TLR4在卵巢組織中均有表達，但在惡性腫瘤中的染色強度明顯增高。MyD88在83例卵巢癌組織中的表達率為77.1％，但正常卵巢上皮組織中卻不表達。MyD88高表達是影響卵巢癌患者無瘤生存期和總生存期的獨立預后因素。研究還發現，腫瘤細胞的異質性決定了MyD88在腫瘤組織中的表達強弱不一，從而導致卵巢癌患者對化療的敏感性不同，以及預后表現出明顯差異。

2.2）TLR4/MyD88信號通路與卵巢癌的紫杉醇耐葯

卵巢癌紫杉醇耐葯需要一個完整的內毒素信號傳導通路，即TLR4/MyD88信號通路參與局部慢性炎症反應，激活此通路可增加促炎因子的產生及釋放，從而促進卵巢癌的進展。

TLR4接頭蛋白分子——MyD88對於卵巢癌生長及紫杉醇化療耐葯是一個關鍵因素。MyD88陰性卵巢癌患者對紫杉醇敏感，約佔30%，而絕大多數患者為MyD88陽性，表現出紫杉醇耐葯。單用紫杉醇治療卵巢癌的有效率僅為30%，我們推測這可能與卵巢癌MyD88表達情況有關。因此，Silasi等提出，根據MyD88表達與否可以將卵巢癌分為Ⅰ型卵巢癌（MyD88表達陽性）和Ⅱ型卵巢癌（MyD88表達陰性），據此對Ⅱ型卵巢癌可選擇紫杉醇進行化療。

紫杉醇作為TLR4的一個配體，通過結合TLR4並活化MyD88/NF-κB信號通路引起多種細胞因子的釋放，或者激活磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路促進卵巢癌細胞增殖和抗凋亡作用。一方面，TLR4/MyD88/NF-κB信號通路的活化促進IL-6的表達和分泌增加。IL-6可以上調多葯耐葯相關基因和凋亡抑制相關蛋白的表達，以及活化生存途徑PI3K/Akt，從而導致卵巢癌細胞增殖和紫杉醇耐葯。另一方面，紫杉醇結合TLR4/MyD88通路啟動PI3K/Akt生存途徑並通過某種未知機制激活NF-κB及其核轉移，促使卵巢癌細胞釋放IL-6和誘導凋亡抑制蛋白表達，繼而導致腫瘤細胞增殖，如此形成一惡性循環。除此以外，由卵巢癌細胞分泌的IL-6也是一種強有力的促血管形成因子，支持疾病的進展。

紫杉醇使TLR4/MyD88信號通路活化，從而促使血管內皮生長因子（VEGF）的產生和內皮細胞增殖，導致惡性腫瘤組織新生血管的形成，引起腫瘤微環境缺氧、促進腫瘤生長、侵襲和轉移，最終導致化療失敗。同時，實體腫瘤組織缺氧能導致細胞釋放損傷相關分子如高遷移率族蛋白-1（HMGB1）模式分子而激活TLR4信號通路。

紫杉醇耐葯的分子機制與凋亡抑制有關。凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosisprotein，XIAP）是卵巢癌細胞重要的細胞生長因子，通過抑制半胱氨酸蛋白酶（caspase）-9、easpase-3和caspase-7的活性而阻礙細胞凋亡。經紫杉醇處理的MyD88+卵巢癌細胞中，磷酸化Akt（pAkt）和XIAP的表達顯著增加，抑制卵巢癌細胞凋亡，且XIAP的表達上調早於pAkt，這可能與TLR4/MyD88/PI3K/Akt信號通路誘導XIAP表達有關。

在化療過程中，即將死亡的腫瘤細胞將釋放一種「報警」蛋白——HMGB1。HMGB1作為TLR4內源性配體之一，通過與表達在樹突狀細胞上的TLR4結合併向MyD88傳遞信號，從而激活體內的免疫應答反應，增強機體最初的抗癌能力。然而，紫杉醇可誘導受損組織或壞死細胞釋放HMGB1，並通過晚期糖基化終末產物受體（receptorfor advancedglycationendproducts，RAGE）或TLR4信號通路繼而介導自噬和釋放多種細胞因子，這些細胞因子能促使癌細胞增殖與抗凋亡，這可能是紫杉醇耐葯和促進卵巢癌細胞增殖的機制之一。見圖1。

2.3）TLR4/MyD88信號通路可能是卵巢癌紫杉醇耐葯新的靶點

紫杉醇表現出細胞毒性和通過TLR4/MyD88促進卵巢癌細胞增殖和抗凋亡作用的雙重作用。如果能阻斷此通路就有可能消除其介導的紫杉醇耐葯，使紫杉醇充分作用於腫瘤細胞微管蛋白，從而阻斷細胞分裂、阻止腫瘤細胞的增殖，充分發揮抗腫瘤作用。

MyD88是TLR4信號通路中導致紫杉醇耐葯的一個重要的下游因子，且超過70%的卵巢癌患者MyD88表達陽性。利用RNA干擾技術阻斷TLR4/MyD88信號通路將是卵巢癌治療的一個新的思路。Wang等利用該項技術沉默TLR4證明可以增強紫杉醇在MyD88陽性細胞中的化療殺傷作用。但是，基因治療本身還存在許多有待改進的問題，如載體轉導的效率低、穩定性不佳以及不能有效定位於靶組織或靶器官等，只有解決了這些問題，基因治療才能成為一種有效的治療方法。

阻斷腫瘤細胞TLR4/MyD88信號通路可能會提高紫杉醇的抗癌活性，從而給卵巢癌患者帶來治療益處，由此可見，TLR4/MyD88信號通路可能是卵巢癌的一個潛在的治療靶點，該信號通路在影響卵巢癌患者預后中扮演著至關重要的角色。尋找新的TLR4拮抗性配體有可能消除TLR4/MyD88介導的紫杉醇耐受，從而改善卵巢癌患者的預后。

TLR4與髓樣分化因子2（myeloiddifferentiation，MD2）形成一個複雜的分子結構，能夠識別並結合紫杉醇直接介導TLR4-MD2複合體的二聚化，最終形成由兩個TLR4-MD2-紫杉醇多聚體招募MyD88，啟動信號通路。

白朮內酯Ⅰ（atractylenolideⅠ，AO-Ⅰ）是從白朮中分離的倍半萜內酯，具有抗炎、抗腫瘤的作用。我們的前期研究已經表明，AO-Ⅰ可優先於紫杉醇結合MD2，導致MD2構象改變並阻礙TLR4/MD2複合物形成。因此，AO-Ⅰ是一種有效的TLR4/MyD88信號通路拮抗劑，可阻斷TLR4的拮抗性配體，阻斷MyD88+卵巢癌細胞IL-6、VEGF等多種促炎因子的分泌或者阻斷Akt生存途徑誘導的抗凋亡作用，繼而增加紫杉醇對MyD88+卵巢癌細胞微管蛋白的作用。AO-Ⅰ作為一個TLR4拮抗性配體，為改善紫杉醇治療敏感性提供了另一種新思路和方法，特別是針對MyD88陽性卵巢癌患者。當然，AO-Ⅰ運用於卵巢癌患者治療尚需大量臨床試驗研究。

3、臨床科研--關鍵是創新，重點是轉化

張國楠教授：作為醫院或醫療科室管理者，既要做好首要的臨床診療工作與科室管理工作，又要做好科研和學術工作，作為醫生，做好臨床是基本的要求，同時在臨床工作中會發現很多問題，每一位病人有共性但是也有其個性，這就促使醫生去探索、去研究，針對每一位患者制定個性化的治療方案，科研的目的始於興趣和好奇，貴在堅持，才會把它做下去。

大多數臨床醫生之所以要做臨床科研，並不是去做很高深的東西，只是針對我們臨床診治中發現的一些常見問題，進行研究來改進治療方法或增加病人的治療效果。救死扶傷，我認為這是臨床醫生的責任心和使命感，在遵循前輩們創造的常規方法之外，在其基礎上如果能夠邁出小小的一步，取得一個小小的成果，從而得到一個更好的診療方法，對病人也是有益的。

就如郎景和院士提出的，對腫瘤的治療要規範化、人性化、個體化、微創化、多元化，按照這「五化」去思考問題，解決問題。最近郎院士在上海交大仁濟醫院重點實驗室視察的時候，又提出了臨床研究「關鍵是創新，重點是轉化」，我認為這十個字很精闢、很到位，把我們臨床研究，包括建立實驗室的目的、意義、發展方向，以及考核的指標，取得的成功和鑒定等等，詮釋的非常精準。