Nivolumab單抗或是化療耐葯後晚期食管鱗癌的新選擇

作者：Bavaria譯 Rock校 來源：CardiothoracicSurgery

Nivolumab單抗是一種人源化單克隆IgG4抗體，可抑制調控細胞死亡蛋白1，即PD-1，PD-1表達於活化的T細胞。來自日本的ToshihiroKudo教授等本開展了一項Nivolumab單抗治療食管鱗癌的開放多中心II期臨床試驗（ONO-4538-07/JapicCTI-No.142422）。主要探索Nivolumab單抗治療藥物耐受的食管鱗癌的安全性和活性，研究結果發表在在近期的LancetOncol雜誌上。

納入標準：對以氟嘧啶、鉑類、紫杉醇為基礎的化療耐受或不敏感的晚期食管鱗癌、腺癌、鱗腺癌。上述患者接受3mg/kgNivolumab單抗靜脈注射，每2周一次，6周為一個周期。根據Response Evaluation Criteria InSolid Tumors, version1.1，本研究的主要研究節點是客觀應答（對單抗完全應答或部分應答的患者比例）。試驗全程監測不良事件和藥物相關性不良事件。參與安全性分析的患者至少接受一個劑量的單抗；參與活性分析的患者至少接受一個劑量的單抗，同時至少有一次腫瘤應答評估。目前隨訪仍然在繼續進行中。

2014年2月25日至11月14日，共65例食管鱗癌患者納入試驗。其中64例納入主要節點的應答評估，1例患者由於多發腫瘤而未參與評估；65例患者均參與安全性評估。平均隨訪時間為10.8個月（範圍4.9-14.3個月）。

11/65（17%）的患者治療后出現客觀緩解。試驗監測中發現的3、4級不良事件的主要事件為呼吸困難（4級1例2%）、低鈉血症（4級1例 2%），肺部感染（3級5例 8%），食慾下降（3級2例 3%）,血肌酐、磷酸激酶升高（3級2例3%）.脫水（3級2例3%）。試驗期間嚴重的不良事件有肺部感染（4例6%），脫水（2例3%），間質性肺病（2例3%），低鈉血症，呼吸困難，疲憊，肝功能異常，腹瀉，膽道狹窄，胃腸炎，肺炎，水腫，背痛（1例2%）；未發生治療相關性死亡。

Nivolumab單抗治療晚期食管鱗癌療效可觀，安全性可控，為化療耐受的晚期食管鱗癌患者的提供了一個新的治療選擇。

食管癌是全球第六大致死性癌症。日本是食管癌高發的國家，2009年統計顯示，90.5%的食管癌為鱗癌。同時，鉑類聯合氟尿嘧啶，多西他賽、紫杉醇為目前一線、二線治療方案。但是目前尚未建立有關藥物耐受的晚期食管鱗癌的治療策略。不過，近年來，免疫靶向治療已經在黑色素瘤、胃腸道惡性腫瘤的治療中取得了良好的效果。PD-1是一種表達於T細胞的蛋白，通過與配體PD-L1、PD-L2結合來調節T細胞活性、免疫耐受、免疫介導的組織破壞。43.9%的食管癌患者有PD-L1、PD-L2表達，並伴有不良的預后。同時，PD-1是食管癌的危險因子。由此通過單抗抑制PD-1或許是治療食管癌的一種新選擇。

本試驗為單抗治療食管鱗癌的開放多中心II期臨床試驗（其中包括日本的8個學術性中心和醫院）。

納入標準:年齡≥20歲，病理診斷為鱗癌、鱗腺癌、腺癌，主要腫瘤病灶切除或未切除，同時對以氟嘧啶、鉑類、紫杉醇為基礎的化療耐受或不敏感。

排除標準:嚴重的營養不良，腫瘤侵犯臨近器官（如主動脈、肺），過敏史，自身免疫疾病等。

患者接受3mg/kg單抗靜脈注射，每2周一次，6周為一個周期,當出現腫瘤進展、嚴重藥物毒性、死亡、退出實驗或研究者決定時，停止單抗治療。接受治療單抗治療后，第一年每6周接受頸胸腹CT複查，此後每12周接受頸胸腹CT複查。第一個周期的第15天、29天、43天進行血常規、生化、尿常規檢測，此後周期的第1天、43天和最後一次治療后28天進行上述檢測。每個周期的43天和最後一次之後的第28天進行骨髓和免疫學檢測。

本研究根據Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)version1.1進行單抗應答的評估；治療過程中的不良事件可分為1、2、3、4級，本實驗的常見不良反應有內分泌紊亂、腹瀉、肺炎、間質性肺病等。本研究的主要節點是客觀應答的中心評估（對單抗完全應答或部分應答的患者比例），第二節點是OS、客觀應答、免疫應答、免疫相關PFS(progression-freesurvival)等。

有一些研究顯示吉非替尼治療藥物耐受的晚期食管鱗癌，並能夠得到獲益。根據RECIST，本試驗中17%的患者對單抗應答，42%的患者實現腫瘤控制，由此可見單抗能夠長期降低食管癌患者腫瘤負荷。因此，單抗為治療耐受的晚期食管鱗癌患者的提供了一個安全有效的治療選擇。細胞毒性藥物通過先天性免疫來對抗腫瘤，往往會增加腫瘤負荷、伴有新病灶的出現。

而免疫靶向抑製劑與細胞毒性藥物機理不同。因此，The RECIST和WHO的標準並不能很好的評估免疫靶向治療。為了能夠真確評價免疫靶向治療，需要建立新的評價標準。本研究的主要不足時未設置對照組，人種單一，無腫瘤標本的具體信息，上述局限性可能會影響結果的適用性。其他一些有關PD-L1,CD8, MHC class 1單抗安全性、有效性的實驗需要進一步發展。

總之，本試驗提示Nivolumab單抗是化療耐受的晚期食管鱗癌患者的另一種選擇，同時對單抗的安全性和有效性進一步探索。

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby