安羅替尼療效標誌物探索獲新進展

編譯：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊

第18屆世界肺癌大會於2017年10月15日-18日在日本橫濱召開。這是世界範圍內，肺癌領域最大的專科會議之一。在今年的2017 WCLC會議上公布了兩項由李凱教授牽頭的有關安羅替尼的報道，探討安羅替尼的生物標誌物、預后影響因素等。下面來看天津醫科大學腫瘤醫院李凱教授的專訪報道。

腫瘤資訊：今年WCLC上，李教授有兩篇關於ALTER-0303研究的poster，請簡單介紹一下兩篇poster的主要內容？

李凱教授：各位腫瘤資訊的朋友大家好，非常榮幸能在這裡和大家一起分享今年WCLC上有關安羅替尼的研究進展。今年WCLC精彩紛呈，尤其是有很多國內原創研究結果發表，其中包括我們天津市腫瘤醫院作為共同PI主導的關於安羅替尼的兩篇poster，這些研究主要關注兩方面內容：1、安羅替尼的療效預測以及腫瘤進展預警方面的生物標誌物研究；2、哪部分患者能從安羅替尼治療中獲益及影響療效及預后的因素。這些問題都是關注的熱點，同時也是目前血管靶向治療的一個短板。

腫瘤資訊：NSCLC患者使用抗血管生成藥物治療一直沒有理想的療效預測標誌物，李教授在這方面做了很多工作，通過ALTER 0303我們在biomarker有哪些新的發現？活化的循環內皮細胞（aCEC）應用前景如何？

李凱教授：抗血管生成治療的療效預測及生物學標誌物的尋找，經歷了漫長的探索過程。從靶向藥物問世以來，例如EGFR TKI藥物剛開始人們並不知道哪些因素能夠影響其療效，當時只是一種感性認識：亞洲女性、不吸煙患者更加獲益。直至後來科學家們發現攜帶有EGFR基因突變的患者，EGFR TKI治療效果更好，這就從分子水平找到了療效預測標誌物。

按照這個思路，我們也希望尋找抗血管生成治療的療效預測標誌物，但抗血管生成治療的靶點是腫瘤微環境中的內皮細胞，所以剛開始時我們把注意力都集中在血管內皮細胞上的某些受體（例如VEGFR表達情況），但很遺憾，類似的研究基本以失敗告終。為什麼會出現這樣的結果？其中一個很重要的原因是抗血管生成藥物實際打擊的是腫瘤血管網，作用於腫瘤微環境，大部分靶點位於血管內皮細胞，抑制腫瘤血管網不一定等於壓制腫瘤。抗血管生成治療之後，血管網退縮形成局部缺氧，但腫瘤對缺氧可能會產生兩種不同表現：一種腫瘤細胞轉入休眠長期穩定，另一種因過度缺氧激活腫瘤細胞內部信號傳導出現腫瘤的幹細胞化，侵襲和轉移能力增加，這是在血管靶向領域裡面難以預測療效的重要原因。

我們天津市腫瘤醫院從2006年就開始尋找相關的biomarker，經過一番思考後認為首先應該避開了複雜紛亂的上游因子，所以直接選擇了活化的循環內皮細胞作為標誌物。就像剛才所提到的，無論腫瘤細胞是處於休眠狀態還是幹細胞化，腫瘤血管生成一定會分泌更多的促血管生成因子，從而動員內皮細胞進入血液形成新的血管網。被動員出來的血管內皮細胞就像是建造大廈的沙石，最靠近下游，可靠性也最高。

經過了許多次探索后，我們很幸運的找到了一個比上游因子更可靠、更簡便、更容易實現的一種生物學標誌物，且得到很多國內外專家的證實。這一次我們把它應用到安羅替尼的臨床試驗中，結果顯示這個指標預測性非常理想。在安羅替尼試驗中，觀察63天內皮細胞水平的變化，發現指標變化明顯亞組與指標改變不理想亞組中位PFS分別為193天和124天，差異具有統計學意義（P=0.027）。同時還發現兩個標記活化循環內皮細胞的marker，跟腫瘤轉移有非常強的相關性，也就是說該標誌物可以對腫瘤進展進行預警。

當然這還只是初步的研究結果，僅僅是單中心的數據，希望國內同道能夠聯合起來一起進行探索，共同解決抗血管生成治療的療效預測問題，讓類似的研究越來越成熟。通過該項研究，我們不但找到了一個生物標誌物，而且更新了一個理念：與EGFR TKI藥物不同，抗血管生成治療的療效預測並不能通過檢測某一階段的單一指標就可以實現，它可以通過觀察動態變化來彌補這一點。當然，我們也非常希望能夠找到一個像EGFR基因一樣一勞永逸有效的療效預測指標，所以在安羅替尼的研究中希望能夠集中全國所有的標本，試圖找到更有效、更靈敏、更可靠的預測指標。我相信通過大家集體的努力和密切合作，應該可以探索出抗血管生成治療獨特的療效評價體系，這樣的研究結果距離指導臨床應該也不會太遠。

腫瘤資訊：通過多因素分析，您認為目前得到的結果對安羅替尼上市后在臨床上使用有什麼指導意義？

李凱教授：該研究由我和韓寶惠教授共同牽頭完成，下面談一點我的體會。安羅替尼是一個非常好的藥物，主要用於三線及以上晚期NSCLC的治療，在其他方案治療失敗的情況下安羅替尼治療依然可能有效。我們醫院有一例患者，既往經過多次治療（包括化療、靶向藥物）失敗后耐葯，在接受安羅替尼治療后，PFS達到了19個月，具有非常好的療效。

安羅替尼的Ⅲ期研究結果OS超過9個月，與二線治療多西他賽或培美曲賽9個月左右的OS比較，能在三線及以上治療取得這樣成績是很矚目的。但究竟哪部分患者能從安羅替尼的治療中獲益呢？這就是我們第2篇入選的研究：應用多因素模型分析哪些因素對安羅替尼的療效以及患者預後有影響。在研究結果中真正讓我們感興趣的是患者機體內的一些變化，例如代謝指標和免疫功能的變化，對安羅替尼的療效影響似乎更大一些。

安羅替尼是多靶點藥物，既有抗血管生成作用，又對腫瘤細胞本身具有抑制作用，與既往的化療藥物和靶向藥物作用機制不同，可克服化療耐葯。從該研究的初步結果中，我們得到以下幾點啟示：1、既往化療的種類和線數對療效影響不明顯，這是與其他藥物有顯著區別的地方；2、安羅替尼與其他抗血管生成藥物也有類似的地方，例如常見的副作用也包括高血壓、手足綜合症等。當然這僅僅是一個初步結果，還需要進一步分析，希望最終找到最能代表、最能預測安羅替尼療效和預后的影響因素，這樣才能在安羅替尼的臨床應用中起到一定價值。

腫瘤資訊：您認為安羅替尼在機制上有什麼獨特之處？

李凱教授：簡單來說，與既往的化療藥物和靶向藥物作用機制不同，安羅替尼是多靶點藥物，既有抗血管生成作用，又可以直接抑制腫瘤細胞，這種作用應該是很強的。既往的抗血管生成藥物，例如貝伐珠單抗主要作用於血管內皮表面，並不能直接抑制腫瘤細胞；而像吉非替尼或厄洛替尼這種靶向藥物，主要直接作用於腫瘤細胞本身，對微環境並沒有作用。所以這種雙領域的設計就決定了該藥物能夠同時抑制腫瘤內在通路以及生長土壤，做到兩條腿走路。理論上講，安羅替尼作用強於已經上市的一些藥物也在情理之中。

但這還不夠，以往也有許多多靶點藥物在進行臨床研究，但結果並不成功。給大家的印象似乎多靶點藥物可能還不如單靶點藥物，光有多靶點還不夠，要做到互補、密切配合，形成增強的效果。具體到安羅替尼這個藥物，它的藥物設計可能已經形成了這種互相配合、互相增效的效果與機制。但為什麼會產生這樣的機制，值得進一步探索。

在現有的臨床研究中可能大家一味的追求PFS和OS，但除了這兩個指標外，背後的故事卻鮮有人了解。究竟哪部分患者能從治療中獲益？如何更加有效的治療非獲益人群？這些都需要我們去探索。肺癌治療已經進入了群雄逐鹿時代，選擇什麼樣治療策略，未來需要做很多研究。