局部區域晚期鼻咽癌的輔助化療：路在何方？

作者：劉懷 湖南省腫瘤醫院 放療科

來源：腫瘤資訊

Abstract 6002：RCT研究：放療或放化療后血漿EBV-DNA濃度高的NPC患者繼續予以輔助化療能否獲益？

背景：目前大家仍不清楚，輔助化療能否使鼻咽癌患者（NPC）獲益。放療后還可檢測出血漿EBV-DNA代表著預后不良，可能代表仍有亞臨床殘留病灶。RCT試驗即選擇了放療后血漿EBV-DNA濃度高的NPC患者繼續予以輔助化療。

方法：入選該研究的患者需滿足納入標準：根據AJCC癌症分期為IIB-IVB期的鼻咽癌患者；放療后6-8周血漿中可檢測到EBV-DNA；無局部病灶或遠處轉移；ECOG0-1分；一般情況可。患者隨機分入A,B兩組：A組予以順鉑 40mg/m2+吉西他濱1000mg/m2,d1,d8,每三周一次，一共6周期；B組予以臨床隨訪，並根據首次治療（RT vs CRT）和腫瘤分期（II/IIIvs IV）進行分層。主要研究終點為無複發生存率（RFS）。

結果：在2006年9月至2015年7月，共有789名患者進行了EBV-DNA檢測。218名（27.6%）患者檢測出EBV-DNA，104名（13.2%）患者隨機分入A,B兩組。兩組基線特徵一致。84.6%的患者接受了新輔助和/或同步化療，所有患者接受了放療。分期分佈如下：IIB27.9%, III 37.5%, IVA 19.2%, IVB15.4%.。分組後有8名患者拒絕輔助化療。完成3周期和6周期輔助化療的分別有69%和50%。經過6.5年的中位隨訪后，3年和5年的生存結局見下表。

結論：完成RT/CRT的仍有血漿EBV-DNA的NPC患者，使用順鉑-吉西他濱的化療方案不能改善生存。（NCT00370890）

點評：自從Intergroup 0099研究[1]結果公布以來，同時期放化療（concurrentchemoradiotherapy,CCRT）聯合輔助化療成為了局部區域晚期鼻咽癌的標準治療方案。然而薈萃分析[2]結果顯示，患者總生存（Overallsurvival,OS）的獲益主要來源於同時期化療。輔助化療不僅延長了治療時間，還帶來了額外的毒性反應和經濟負擔。此外，輔助化療的依從性較差，僅約五成左右的患者能耐受全療程的化療。因此，輔助化療的意義成為近年來鼻咽癌綜合治療領域探討的關鍵問題之一。

中山大學腫瘤防治中心馬駿教授領銜的一項全國多中心、隨機對照、III期臨床試驗[3]在國際上首次通過臨床試驗探討CCRT之後輔助化療的價值，研究結果顯示在CCRT的基礎上聯合3個療程經典PF方案輔助化療，並未能顯著提高III-IV期非轉移鼻咽癌的無失敗生存率，反而徒增了急性毒性反應。然而最新的鼻咽癌放化療薈萃分析[4,5]結果顯示，在放療和化療不同的聯合模式中，OS獲益最大的仍是CCRT聯合輔助化療。因此，輔助化療可能仍存在一定的價值，但需要選擇更合適的人群，而化療方案也有待進一步優化。

該研究是第一個採用分子標誌物指導鼻咽癌個體化治療的臨床試驗，也是筆者最期待的研究之一，其結果可能為輔助化療開闢新的天地。筆者認為該研究設計的關鍵有兩個。首先，臨床試驗的研究對象選擇了放療／放化療后6-8周血漿EBVDNA仍為陽性的鼻咽癌患者。這一群體已被證實預后明顯更差[6]，很可能是輔助化療的潛在受益人群。來自台灣的一項回顧性研究[7]結果顯示，口服尿嘧啶替加氟輔助化療能顯著改善放療后血漿EBVDNA陽性患者的OS。第二，研究的化療方案為吉西他濱+順鉑（GP方案），療程為6個周期。張力教授主持的一項多中心、隨機對照、III期臨床試驗[8]結果告訴我們，在複發轉移鼻咽癌中GP方案明顯優於經典PF方案，因此GP方案用作輔助化療值得我們期待。

遺憾的是，在接近9年的患者入組和6.5年的中位隨訪之後，該研究收穫了陰性結果。研究雖然再次證實了放療后血漿EBVDNA陽性的患者預后不良，但是GP方案輔助化療並未能改善其生存。因此，結果提示CCRT之後輔助化療的意義仍有待商榷，現階段單純CCRT應作為局部區域晚期鼻咽癌的標準治療模式。筆者認為未來的研究可能更需關注如何通過多學科綜合治療，儘可能地使治療前血漿EBVDNA陽性的患者在放療結束前降至陰性。其中，CCRT聯合新輔助化療或靶向／免疫治療等模式可能具有較好的研究前景，例如，既往研究顯示接受TPF新輔助化療+CCRT的局部區域晚期鼻咽癌患者3年無失敗生存率為80%[9]，結果與放療后血漿EBVDNA陰性的患者（84.1%）相仿。

那麼鼻咽癌輔助化療的價值是否可以就此蓋棺定論呢？筆者認為仍為時尚早。該研究採用的GP方案化療耐受性依然不佳，僅約七成的患者接受3程以上的化療，接受全部6個療程化療的患者只有50%左右，而化療療程數是否與患者無失敗生存相關仍然未知。因此，輔助化療的價值仍然值得探討，其中長時程、低劑量的口服節拍化療可能是未來輔助化療的研究方向之一。台灣的回顧性研究[7]結果顯示，超過75%的患者完成了12個月的尿嘧啶替加氟口服節拍化療，而放療后EBVDNA陽性患者接受節拍化療后5年OS獲得顯著改善（71.6% vs.28.7%），當然其結果仍有待於進一步臨床試驗的證實。此外，近年來以腫瘤浸潤T淋巴細胞為代表的免疫治療在鼻咽癌I期臨床試驗中顯示出了良好的耐受性和抗EBV免疫反應[10]，抗EBV的免疫治療作為輔助治療的價值同樣值得期待

【溫馨提示】：如果您覺得劉懷醫生解讀的好，請在下方為他點贊並將文章分享給更多的同道！當然，您也可以在下方留下您的個人見解哦！

參考文獻

1. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG et al. Chemoradiotherapyversus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngealcancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol1998; 16:(4)1310-1317.

2. Langendijk JA. The Additional Value of Chemotherapy toRadiotherapy in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: AMeta-Analysis of the Published Literature. Journal of ClinicalOncology 2004; 22:(22)4604-4612.

3. Chen L, Hu C-S, Chen X-Z et al. Concurrent chemoradiotherapyplus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapyalone in patients with locoregionally advanced nasopharyngealcarcinoma: a phase 3 multicentre randomised controlled trial. TheLancet Oncology 2012; 13:(2)163-171.

4. Blanchard P, Lee A, Marguet S et al. Chemotherapy andradiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPCmeta-analysis. Lancet Oncol 2015; 16:(6)645-655.

5. Ribassin-Majed L, Marguet S, Lee AWM et al. What Is the BestTreatment of Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma? AnIndividual Patient Data Network Meta-Analysis. J Clin Oncol 2017;35:(5)498-505.

6. Lin JC, Wang WY, Chen KY et al. Quantification of plasmaEpstein-Barr virus DNA in patients with advanced nasopharyngealcarcinoma. N Engl J Med 2004; 350:(24)2461-2470.

7. Twu C-W, Wang W-Y, Chen C-C et al. Metronomic AdjuvantChemotherapy Improves Treatment Outcome in Nasopharyngeal CarcinomaPatients With Postradiation Persistently Detectable PlasmaEpstein-Barr Virus Deoxyribonucleic Acid. International Journal ofRadiation Oncology*Biology*Physics 2014; 89:(1)21-29.

8. Zhang L, Huang Y, Hong S et al. Gemcitabine plus cisplatinversus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastaticnasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet 2016; 388:(10054)1883-1892.

9. Sun Y, Li WF, Chen NY et al. Induction chemotherapy plusconcurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapyalone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:(11)1509-1520.

10. Li J, Chen QY, He J et al. Phase I trial of adoptivelytransferred tumor-infiltrating lymphocyte immunotherapy followingconcurrent chemoradiotherapy in patients with locoregionallyadvanced nasopharyngeal carcinoma. Oncoimmunology 2015;4:(2)e976507.