藥物警戒快訊

內容提要

美國修訂阿片類藥品說明書增加警示信息

美國警告沙格列汀和阿格列汀的心衰風險

美國擴大二甲雙胍在腎功能不全患者中的使用範圍

加拿大評估與非布司他相關的心力衰竭風險

加拿大提示Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑對胎兒的潛在風險

美國修訂阿片類藥品說明書增加警示信息

2016年3月22日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息，要求修訂所有含阿片類藥品的產品說明書，以包含以下這些風險警告：

一、阿片類藥品可能與抗抑鬱葯和治療偏頭痛葯發生相互作用，導致被稱為「五羥色胺綜合征」的嚴重中樞神經系統反應。該病症患者腦部堆積高濃度的化學物質五羥色胺，併產生毒性作用。FDA不良事件報告系統（FAERS）資料庫中報告的五羥色胺綜合征病例更多見於在推薦劑量下使用時的阿片類藥品芬太尼和美沙酮，因此FDA要求在這些藥品產品說明書的警告與注意事項部分增加新的信息。一些阿片類藥品（包括曲馬多、Tapentadol和哌替啶）的產品說明書中已納入關於五羥色胺綜合征的警告，另外又報告了一些與其他阿片類藥品相關的病例，因此，FDA將更新所有這類藥品的產品說明書，在藥物相互作用和不良反應部分納入關於五羥色胺綜合征的信息。正在合併使用阿片類藥品和五羥色胺能藥品的患者如發生煩躁、幻覺、心率加快、發熱、多汗、寒戰或震顫、肌肉抽搐或僵硬、協調障礙和/或噁心、嘔吐或腹瀉等癥狀，應立即就診。癥狀一般發生於開始使用一種阿片類藥品和另一種增強腦部五羥色胺效應藥品后的數小時至數日內，但癥狀也可能發生較遲，尤其是在劑量增加之後。

二、使用阿片類藥品可能導致一種罕見的嚴重不良反應，患者腎上腺無法產生足夠數量的皮質醇激素。皮質醇有助於身體的應激反應。FDA要求在所有阿片類藥品產品說明書的警告與注意事項部分增加一項新的關於腎上腺功能不全的信息。如患者發生噁心、嘔吐、食欲不振、疲乏、無力、頭暈或低血壓等腎上腺功能不全癥狀，應立即就診。

三、長期使用阿片類藥品可能導致性激素水平降低和性慾降低、性無能或不育等癥狀。FDA回顧了在長期使用阿片類藥品患者中評估性激素水平的研究。但所有研究均有局限性，難以確定癥狀是由阿片類藥品還是其他因素所致。一些阿片類藥品的產品說明書中已描述了這種可能的風險，FDA目前正在修訂所有阿片類藥品的說明書，在不良反應部分增加內容一致的信息。如患者發生性慾低下、性無能、勃起功能障礙、閉經或不育等癥狀，應通知醫務人員。

阿片類藥品是一類很強的疼痛葯（處方葯），在其他治療和藥品無法提供充分鎮痛效果的情況下，阿片類藥品可有效緩解疼痛。但阿片類藥品也可能帶來嚴重風險，包括誤用和濫用、藥物依賴、過量用藥和死亡。處方用阿片類藥品可分為兩大類，即速釋產品和緩釋/長效（ER/LA）產品，速釋產品通常每4-6小時使用一次；根據具體產品和患者需要，ER/LA產品可每日使用一次或兩次。

FDA給醫務人員建議：

五羥色胺綜合征：如懷疑發生五羥色胺綜合征，醫務人員應停用阿片類藥品治療和/或使用其他藥品。

腎上腺功能不全：如懷疑發生腎上腺功能不全，醫務人員應進行診斷試驗。如診斷為腎上腺功能不全，應使用皮質類固醇激素治療，並酌情對患者停用阿片類藥品。如可以停用阿片類藥品，應進行對腎上腺功能的隨訪評估，確定是否可停用皮質類固醇激素。

性激素水平降低：醫務人員應對表現此類體征或癥狀的患者進行實驗室評估。

（美國FDA網站）

美國警告沙格列汀和阿格列汀的心衰風險

2016年4月5日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息稱，一項安全性回顧中發現含沙格列汀和含阿格列汀的2型糖尿病治療葯可能增加發生心力衰竭的風險，尤其是對已有心臟病或腎病的患者。FDA正在修訂這些藥品的說明書，增加有關這一安全性問題的新警告。

沙格列汀和阿格列汀屬於二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑類藥物，用於在飲食和運動治療的基礎上降低成年2型糖尿病患者的血糖。

FDA評估了在心臟病患者中進行的兩項大型臨床試驗，在2015年4月召開的FDA內分泌與代謝藥物諮詢委員會會議上也討論了這些臨床試驗。每項試驗均顯示，與接受安慰劑的患者相比，接受含沙格列汀或阿格列汀藥品治療的患者因心力衰竭而住院的風險更高。在沙格列汀試驗中，沙格列汀組和安慰劑組分別有3.5%和2.8%的患者因心力衰竭住院，相當於在每1000例患者中的分別有35例和28例。風險因素包括心力衰竭或腎臟損害病史。在阿格列汀試驗中，阿格列汀組和安慰劑組分別有3.9%和3.3%的患者因心力衰竭住院，即每1000例患者中分別有39例和33例。

FDA建議，對發生心力衰竭的患者，醫務人員應考慮停用含沙格列汀或阿格列汀的藥品，並監測血糖控制情況。如患者使用當前治療葯的血糖水平控制不佳，則可能需要更換其他降糖葯治療。接受上述藥品治療的患者如發生以下心力衰竭的體征和癥狀，應立即與其醫務人員聯繫：進行日常活動時發生不同尋常的呼吸急促，平卧時呼吸困難，疲倦、無力或疲乏，體重增加並伴有踝部、足部、下肢或腹部腫脹。FDA提醒患者，未經醫生許可，患者不可自行停用藥物。

（美國FDA網站）

美國擴大二甲雙胍在腎功能不全患者中的使用範圍

2016年4月8日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息稱，正在要求修訂含二甲雙胍藥品的說明書，建議擴大二甲雙胍在某些腎功能降低患者中的使用範圍。當前的產品說明書中強烈反對在某些腎臟無法正常工作的患者中使用二甲雙胍。一些現有意見要求FDA回顧大量關於輕至中度腎功能不全患者使用二甲雙胍的安全性的醫學研究，並修訂二甲雙胍說明書中用於確定患者能否接受二甲雙胍治療的腎功能指標。

FDA對醫學文獻中已發表研究的回顧分析認為，二甲雙胍可安全用於輕度腎功能不全患者和一些中度腎功能不全患者。FDA正在要求修訂二甲雙胍的說明書，以反映這一新信息，並提供關於輕至中度腎功能不全患者的具體用藥建議。建議包括將用於確定患者能否接受二甲雙胍治療的腎功能指標由基於單一實驗室參數（血肌酐濃度）的指標改為可提供對腎功能更好估計的指標（腎小球濾過率估算公式，eGFR）。這是由於除血肌酐濃度外，腎小球濾過率中考慮了其他重要參數，如患者年齡、性別、人種和/或體重。

含二甲雙胍藥品為處方葯，用於治療2型糖尿病患者。2型糖尿病可能導致嚴重後果，包括失明、神經和腎臟損害以及心臟疾病。含二甲雙胍的藥品可單獨使用，也可與其他治療糖尿病的藥品聯合使用。當前的藥品說明書中不建議將二甲雙胍用於一些腎臟無法正常工作的患者，原因為這些患者使用二甲雙胍可能增加發生乳酸酸中毒的風險，這是一種嚴重並可能致死的併發症。

FDA建議醫務人員在為腎功能不全患者處方含二甲雙胍藥品時，應遵照最新的建議。患者如對使用二甲雙胍存在任何問題或顧慮，應告知醫務人員。二甲雙胍說明書將包含以下關於對接受該葯治療的患者如何以及何時測定腎功能的建議：

在開始二甲雙胍治療前，獲取患者的eGFR結果。

對eGFR低於30 mL/min/1.73 m2的患者禁用二甲雙胍。

對eGFR介於30-45 mL/min/1.73 m2 的患者，不建議開始二甲雙胍治療。

對所有接受二甲雙胍治療的患者至少每年監測一次eGFR 。對腎功能不全風險增高的患者（如老年人）應更頻繁地評估腎功能。

對正在接受二甲雙胍治療且之後eGFR降至45 mL/min/1.73 m2以下的患者，應評估繼續治療的獲益和風險。如之後eGFR降至30 mL/min/1.73 m2以下，應停用二甲雙胍。

以下患者應於碘造影影像學操作時或操作之前停用二甲雙胍：eGFR介於30-60 mL/min/1.73 m2之間的患者，有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，將接受動脈內碘造影劑操作的患者。在影像學操作后48小時重新評估eGFR，如腎功能穩定，可重新開始二甲雙胍治療。

（美國FDA網站）

加拿大評估與非布司他相關的心力衰竭風險

2016年4月1日，加拿大衛生部發布信息稱，在發現一些可疑與使用非布司他（Febuxostat）相關的國際心力衰竭病例后，加拿大衛生部進行了一項安全性回顧分析。

非布司他於2010年在加拿大上市，商品名為Uloric，是一種用於治療痛風的口服藥物，可降低血液中的尿酸水平。在加拿大每年約有82,000份非布司他處方。心力衰竭也被稱為充血性心力衰竭，患者的心肌無法正常泵出血液。一些健康問題，如心臟動脈狹窄（冠心病）或高血壓，會逐漸導致心肌泵血功能衰竭。心力衰竭癥狀包括呼吸急促，疲乏和無力，下肢、踝部和足部腫脹以及心率加快或心律不齊。

安全性回顧期間，加拿大未收到與使用非布司他相關的心力衰竭病例。截止至2015年3月1日，在世界衛生組織（WHO）全球個例安全性報告資料庫系統中共有32例可疑與使用非布司他相關的病例報告，其中8例死亡。學術文獻中報告高尿酸血症和痛風與心血管疾病風險增高相關，這可能影響對這一人群中心血管副作用的評價。研究者也指出，無法排除非布司他對導致心力衰竭或心力衰竭加重的作用。

基於所有回顧分析的信息，加拿大衛生部要求非布司他的生產商在其處方信息中納入一項關於對已有心血管疾病和/或風險因素患者可能增高心力衰竭風險的聲明。

（加拿大衛生部網站）

加拿大提示Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑對胎兒的潛在風險

2016年3月2日，加拿大衛生部發布消息，提示Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑用於雙親（父親或母親）時造成胎兒損害的風險。根據生產商提供的補充安全性信息，加拿大衛生部針對該項風險進行了安全性評估。目前已確認這類藥品可能造成胎兒損害（即出生缺陷和流產），並已在加拿大產品說明書中闡明。產品說明書將進一步告知女性患者在治療期間需使用有效的避孕措施。

目前在加拿大市場銷售的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑有4種品牌，包括伊馬替尼（格列衛）、達沙替尼（施達賽）、尼洛替尼（達希納）和博舒替尼（Bosulif），同時加拿大市場也有伊馬替尼的仿製葯。此類藥品可口服給葯，用於治療血液系統腫瘤癌症。另外，伊馬替尼還可用於治療一些實體腫瘤。伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼在加拿大的上市時間分別為2001年9月、2007年4月、2008年9月和2014年4月。

加拿大衛生部對安全性數據評估的結果顯示，加拿大藥物警戒項目未收到在加拿大境內發生的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑的胎兒損害病例；但有27篇已發布的文獻資料報告了有妊娠婦女接受伊馬替尼治療的資料。根據作者報告的結局，多數為新生兒總體健康（50.2%），其次為選擇性人工流產（30.7%）、流產（10.6%）和出生缺陷（8.4%）。所有資料（包括學術文獻）未見任何關於達沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼對妊娠結局影響的新的發現結果。

目前在Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑處方信息中已包含關於可能對胎兒造成損害的描述，包括出生缺陷和流產，並告知女性患者在治療期間應使用有效的避孕措施。另外，生產商已經更新了伊馬替尼的處方信息，告知醫生在開始治療期間需通過妊娠試驗確認女性患者未發生妊娠。

鑒於缺乏胎兒損害增加的證據和不同藥品作用機制的差異，目前不建議對其他酪氨酸激酶抑製劑的處方信息做任何修改。

這項評估中未發現當父親使用Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑時對未出生胎兒造成的其他安全性問題。加拿大衛生部已確定無需修改加拿大處方信息中包含的關於父親使用此類藥品的特定風險的警告。

與對加拿大市場上的所有健康產品的處理相同，加拿大衛生部將繼續監測關於Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑的不良反應，以發現和評估潛在風險。一旦發現任何新的健康風險，加拿大衛生部將採取適當和及時的行動。