「癌症」免疫治療的關鍵因素

EPFL科學家通過阻止調節腫瘤血管生長的兩種蛋白質來改善癌症免疫治療的功效。

癌症免疫治療旨在增強或恢復患者免疫系統（即T細胞）識別和攻擊癌症的能力。但是腫瘤使用幾種策略來抵抗免疫攻擊，使免疫療法僅在少數患者中有效。例如，它們產生阻斷而不是促進T細胞到達的血管。EPFL科學家現在通過重新編程腫瘤血管來改善對不同癌症類型的免疫治療的療效。該研究發表在「科學轉化醫學」雜誌上，被刊登在雜誌封面上。

飢餓腫瘤

腫瘤血管對於生長的癌細胞提供氧氣和營養是至關重要的。EPFL的Michele De Palma實驗室專註於兩種蛋白質，稱為VEGFA和ANGPT2，其腫瘤產生以刺激新血管的生長。阻止VEGFA和ANGPT2的作用可能會抑制血管的生長，限制提供氧氣和營養物質，並使腫瘤變壞。

為了阻止VEGFA和ANGPT2，EPFL科學家使用了稱為A2V的抗體。該團隊在乳腺癌，胰腺癌和黑色素瘤的實驗模型中測試了A2V。他們發現A2V提供了明顯的治療效果，而單獨阻斷VEGFA或ANGPT2的抗體效果更有限。重要的是，A2V還抑制轉移，這是癌症患者常常致死的病症。

A2V重新記錄腫瘤血管

在VEGFA和ANGPT2的影響下，腫瘤血管也獲得阻礙T細胞傳代的異常結構，從而限制免疫治療的療效。A2V引起許多腫瘤血管的消退，但有一些持續治療。

德帕爾馬說：「一個有趣的發現是，A2V不僅使大多數腫瘤血管退化，而且扭轉了剩餘的異常特徵，使其與正常血管相似，並且更容許抗腫瘤T細胞的抵抗」。事實上，A2V促進活化的T細胞進入腫瘤的「外滲」，這是引髮針對腫瘤的免疫應答所需的過程。

A2V幫助檢查點攔截

腫瘤可以通過巡視免疫細胞（如T細胞）逃避檢測和攻擊。腫瘤通過表達某些稱為「免疫檢查點配體」的蛋白質來實現。其中之一是蛋白質PD-L1（程序性死亡配體1），其結合存在於T細胞表面上的受體（PD-1），阻止其侵襲腫瘤。避免這個問題的方法是使用稱為檢查點抑製劑的藥物。這些通常是在腫瘤上發現和結合免疫檢查點蛋白質的抗體，因此使它們免於免疫攻擊。

EPFL研究人員發現，通過A2V治療促進的腫瘤血管周圍的活化T細胞的積累也引發了防禦反應：血管開始產生檢查點配體PD-L1以努力「盲視「攻擊性T細胞。然而，研究人員發現可以通過阻斷PD-1受體來克服這種挫折。實際上，抗PD-1抗體進一步提高了A2V的抗腫瘤效果。

De Palma說：「這些數據提醒我們，抵抗抗癌治療的機制一直都是偏僻的，而A2V對腫瘤血管進行歸一化，促進了活化的T細胞的到來，抗腫瘤T細胞在外滲后迅速被抑制腫瘤微環境」。

該研究對癌症免疫治療具有重要意義。我們的工作表明，某些抗血管生成藥物，即ANGPT2抑製劑，比起最初的想法，對腫瘤有更深刻的影響，除了靶向血管外，還有助於啟動抗腫瘤免疫反應，這可以通過免疫檢查點封鎖來加強」。（菰逸曉瑋 204924）