「研究」垂體腺瘤卒中：問題與爭議｜王守森 肖德勇

本文作者：南京軍區福州總醫院神經外科王守森 肖德勇；發表在中華神經醫學雜誌2017年第16卷第2期

垂體腺瘤卒中是指腺瘤出血或缺血壞死引起的臨床綜合征。文獻中對其的定義較混亂，其臨床表現各異，診斷和治療意見也不一致。《尤曼斯神經外科學》第五版中的定義為"突然發生、後果嚴重的急性垂體出血或梗死"。常見的表現有突發頭痛、視力損害、視野缺損、眼肌麻痹，甚至意識改變。部分病例缺乏典型的臨床表現，常被忽視。本文現針對一些爭議性問題進行梳理並提出如下若干建議。

一、垂體腺瘤卒中的定義

在英文文獻中，多使用pitiutary apoplexy來表達垂體卒中，不分腺瘤和垂體，從廣義上表示帶瘤垂體和非瘤垂體的梗死、壞死或出血。也有少數使用"pitiutary tumor apoplexy"、"apoplexy of macroadenoma"、"apoplexy in pituitary macroadenaoma"等。所謂卒中，指的是出現急性而嚴重的血管事件的系列癥狀，是針對臨床表現的診斷，並沒有特指是哪種病因或機制。但是，現代MRI技術發現了一些沒有明確癥狀或癥狀不典型的垂體腫瘤出血、囊變和液平面形成等現象，隨之將這些也劃歸"卒中"，並定義為亞臨床型卒中，也有人稱為慢性卒中或隱匿性卒中，發現時即已處於亞急性期或慢性期，這些應屬於廣義上的垂體卒中，因為沒有相應的癥狀，所以不是真正意義上的垂體卒中。神經外科醫生所關注的是單純的垂體腺瘤本身的卒中，不包括席漢綜合征等單純垂體出血的情況，因此普遍使用垂體腺瘤卒中這一稱謂。

二、垂體腺瘤卒中的病因與機制

1．發病情況：

在劉赫等統計的664例患者中，垂體腺瘤卒中的發生率為31.78%。而在肖德勇等的209例患者中，液-液平面出現率為23.0%。這些數據均高於通常所說的10%~15%，其中主要是出血。有人認為垂體腺瘤出血是顱內原發性腫瘤中比例最高的。這些數據統計的差異，可能與納入標準不統一有關。

2．致病因素：

垂體腺瘤出血或梗死大多數是自發性的，文獻中對其發病因素做了許多推論，主要有：頭部外傷、血管造影術、放射治療、高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化、妊娠、人工月經、長期服用溴隱亭、氯丙嗪、雌激素等藥物、大劑量抗凝、溶栓治療、血小板減少、酗酒、蝶竇炎、打噴嚏、人工呼吸、低血壓、外科手術等。

還有報道卒中發生於一些垂體內分泌試驗者。有研究認為，催乳素腺瘤最易出現卒中囊變，可能與多巴胺類藥物治療后導致腫瘤縮小和壞死有關。這些因素均屬於外因，腫瘤卒中的內因更為關鍵，包括血管的構築及其成熟度、鞍內壓力、腫瘤增長的速度和侵襲性等。有不少研究提示卒中多發於無功能型腺瘤，推測與無功能型腺瘤本身就多見有關，其在垂體腺瘤中約佔30%；另外，無功能型腺瘤因為缺乏內分泌癥狀因而發現時往往體積已經較大，明顯壓迫穿經鞍隔孔的垂體中動脈和門靜脈。垂體腫瘤越大，發生卒中的風險就越高（但並非所有的巨大腺瘤均會發生卒中，分泌性小腺瘤也可發生卒中，尤其是催乳素型微腺瘤）。

3．發病機制：

關於垂體腺瘤發病機制的假說眾多，其中出血性垂體腺瘤卒中主要有：（1）腫瘤生長過快,瘤內缺血壞死後繼發出血；（2）腺瘤內血管增多，形成不規則血竇，竇壁菲薄，基膜不完整；（3）瘤體增大致瘤內局部壓力增高（未突破垂體窩）；（4）海綿竇內壓力上升，瘤內靜脈迴流受阻，瘤內動脈壓力亦高，使之破裂出血（腫瘤侵入海綿竇、噴嚏、咳嗽、用力大便等）。垂體腺瘤梗死的機制有：（1）垂體門脈系統獨特的血供；（2）腺瘤向鞍上擴展時,垂體中動脈在鞍隔孔處受壓迫，致腫瘤血供障礙繼發壞死。多數學者認為，上述因素可能不是獨立起作用，而是聯合作用。不少病例明確為較單純的腫瘤出血，有些病例中出血與梗死共存，只有少數病例是單純的大面積腫瘤梗死。雖然出血與梗死的因果關係很難理順，但有一點可以肯定，正如腦栓塞容易繼發腦出血一樣，大面積垂體腺瘤梗死容易繼發出血。而暴發性腫瘤出血可合併部分腫瘤的壞死，但尚不能說明此出血為腫瘤梗死所致。

4．梗死起因：

王鏞斐等將典型垂體腺瘤卒中（起病急驟者）的病程分為早期梗死出血期和後期壞死期，認為其發病早期以腫瘤梗死和繼發性出血兩種情況並存為特點，影像學上半數以上MRI提示腫瘤出血；臨床表現為突發劇烈頭痛，伴有噁心、嘔吐，還可伴有視力急劇下降、鞍旁多支顱神經受累等；手術中所見以出血為主。在發病後期出血吸收，影像學上以壞死為特點，手術所見以淡黃色豆渣樣壞死組織為主。但是，筆者等也遇到過一些急性起病的卒中患者表現為完全性腫瘤梗死。任銘等報道7例垂體腺瘤凝固性壞死，在手術中未見出血和囊變，病理上以梗死為主或單純梗死，其中急性起病2例，亞急性起病5例，發病時間為3~21 d；在CT平掃片上，呈現鞍區稍高密度影6例，等密度團塊中混雜點狀高密度影1例。我們複習了一些文獻中的垂體腺瘤梗死圖片，並結合自身收治的病例，發現這些大面積梗死的腫瘤，直徑絕大部分為15~30 mm，均未突破鞍底和兩側的海綿竇內側壁，部分腫瘤存在經鞍隔孔的向上凸起，但上凸並不多。提示急性垂體腺瘤梗死的發生，可能與鞍內高壓有關，瘤內出血應該是梗死所繼發的。

亞臨床型卒中可能不太一樣，存在著長期慢性的病理過程，如慢性缺血、自發性壞死、少量甚至反覆出血等，還有待進一步探討。在一些巨大型腺瘤（直徑≥4 cm）中，存在多個囊腔並液平面形成，而且其大小和信號基本一致，說明是同步發生的，可能與腫瘤絕對或相對缺血有關，絕對缺血的證據是囊變且液平面多數位於腺瘤的上部。

5．腫瘤卒中的內因研究：

賈旺等通過定量PCR檢測垂體腺瘤中的血管內皮生長因子（VEGF）剪接變體VEGF165及其受體VEGFR的表達水平，發現無功能型垂體腺瘤的VEGF和VEGFR-3的表達下降與腫瘤卒中有關。韓韜等發現卒中組垂體腺瘤的增殖細胞核抗原（PCNA）陽性表達率顯著高於非卒中組。楊允學等使用免疫組化法檢測催乳素腺瘤的PCNA，發現其在卒中組的表達明顯高於對照組，說明卒中腺瘤的侵襲性高於非卒中者，瘤內處於增殖周期的細胞顯著多於非卒中組。這些研究似乎都在說明一個問題，即垂體腺瘤是因為內在的生物特性導致了卒中，外因都是輔助的。

三、垂體腺瘤卒中的疾病進程

1．臨床分型：

垂體腺瘤卒中的病情有明顯的個體差異，每個患者卒中的範圍、進展速度及造成的危害是有區別的。目前的分型有典型卒中和不典型卒中、出血性卒中和缺血性卒中、臨床型卒中和亞臨床卒中、爆髮型和寂靜型等。

還有一些更為詳盡的分型，如分為急性型（1 d~1周）、亞急性型（1~12周）和寂靜型。劉赫等分為5型：（1）卒中急性起病型（爆髮型）：無垂體腺瘤病史，因卒中就診而發現垂體腺瘤和垂體腺瘤卒中；（2）卒中加重型（急性型）：有明確垂體腺瘤病史，近期急性加重；（3）卒中潛在型（寂靜型）：無垂體腺瘤病史，有"垂體腺瘤"表現，而無急性加重癥狀，因疑似垂體腺瘤檢查而發現卒中；（4）卒中意外型（意外型）：無垂體腺瘤病史，無垂體腺瘤卒中的臨床表現，在影像學檢查中意外發現；（5）卒中術后型（術后型）：有垂體腺瘤手術史，卒中發生率為40.32%，手術史可能是發生卒中的重要因素。魏宇魁等分為4型：Ⅰ型（暴發性卒中）：出血迅猛，血量大，直接影響下丘腦，伴有腦水腫及明顯顱高壓，3 h內即出現明顯視力視野障礙，意識障礙進行性加重，直至昏迷、死亡；Ⅱ型（急性卒中）：出血較迅猛，量較大，視野障礙，眼肌麻痹或意識障礙，24 h達到高峰，隨後癥狀無繼續加重傾向，但佔位效應明確；Ⅲ型（亞急性卒中）：出血較緩慢，視力障礙或眼肌麻痹，無腦膜刺激征及意識障礙；Ⅳ型（慢性卒中）：出血量少，無周圍結構受壓表現，往往在CT、MRI檢查時偶爾發現。其中爆發性卒中屬於神經外科急症，后兩型屬於亞臨床卒中。這些分型大同小異，為了便於記憶和實用，可以簡化為爆發性、急性、亞急性和慢性4類。

2．進展時期的影像判斷：

垂體腺瘤出血性卒中的MRI信號與出血的期齡密切相關，按病程可分為急性期（2 d內）、亞急性期（3~14 d）和慢性期（15 d及以上）3型：急性期出血呈凝塊狀或暗紅色液體，其MRI-T1 FLAIR表現為等信號瘤體中有不規則高信號，有時呈靶心征；亞急性期在T1 FLAIR上多表現為不均勻或均勻的等高信號，部分可呈環狀高信號（由血腫周圍最早出現的細胞內正鐵血紅蛋白形成）或分層現象（紅細胞破裂釋放其內容物所致）；慢性期T1 FLAIR表現多樣，可呈均勻等低信號（術中多為清亮或淡黃色囊液或壞死無結構物質），也可呈高信號（可能與慢性少量出血有關，CT呈低密度）或不均勻信號（高信號出血區與低信號壞死囊變區相互混雜），部分尚可見囊腔內液平面形成（MRI-T2WI多見，上層多呈高信號，下層為低信號）。MRI梯度回波T2加權成像可識別急性和陳舊性出血，有助於垂體腺瘤出血的評估。

3．囊變與液平面的分期：

垂體腺瘤壞死性囊液MRI表現一般為長T1、長T2信號。囊變無液平面者，病史一般較長，其形成的原因可能有：（1）腫瘤出血后尚處於亞急性早期，囊液呈淡暗紅色，還未出現液化沉澱；（2）瘤體內缺血壞死，囊液大多呈淡黃色或無色清亮；（3）瘤內出血晚期，含鐵血黃素已基本吸收而呈一囊腔。囊變伴液平面形成者，大部分在就診前短期內有癥狀複發或急性加重，術中囊液大多呈暗紅色，這是由於瘤內出血處於亞急性晚期，液化的血液成分沉澱，或者既有囊腔內再發少量出血所致。

四、垂體梗死的臨床評估與處理

垂體腺瘤梗死僅見於零星的報道。宋業純等報道2例無功能型垂體腺瘤並梗死性卒中，其中一例主訴"突發頭暈l0 d，左眼瞼下垂7 d"；另一例"突發頭痛、右側視力下降伴右側眼瞼輕度下垂7 d"，均存在近期病情變化，均處於亞急性期，CT顯示密度不高。均經蝶竇入路手術，切除"灰黃色、質軟、無血供、似泥土狀"或"灰黃色、質軟、有少許血供"的腫瘤組織，術后1周內眼瞼下垂改善，病理均提示腫瘤組織壞死，均於術后1個月左右出現腎上腺皮質功能減退，需要激素替代治療一段時間。任銘等報道的7例中，全垂體功能低下4例，僅性腺軸功能低下1例，正常2例；MRI平掃顯示以短T1為主的混雜信號6例，短T2低信號環5例，增強掃描均見周邊強化；均經蝶手術治療，見黃白色豆渣樣物6例，沙礫樣固體組織1例；3例動眼神經麻痹者術后均3個月恢復正常；7例術后均行激素替代治療，1例術后2個月死於垂體危象，其餘6例激素替代3~19個月後恢復正常。這類梗死灶的中央為機化的血凝塊或壞死的腫瘤組織，而周邊的強化環代表正常垂體或有活性的腫瘤組織。垂體腺瘤急性或亞急性梗死後，必將嚴重壓迫周圍的垂體組織，可能有部分垂體組織本身也發生了梗死，因此才會有術后遲發性的腺垂體功能下降，術后腫瘤也不易複發。為了儘快消除鞍內高壓，保護垂體和受累的顱神經，必須儘快手術，並做激素替代準備。

五、治療

垂體腺瘤卒中的治療仍有一些爭議，多數學者主張應儘早手術，目的是消除佔位，緩解對垂體組織和顱神經的壓迫。視覺減退和意識水平下降是手術減壓的明確指征。雖然有的病例可能無法全切除腫瘤，但手術有利於視覺和內分泌功能恢復。下述情況需快速減壓：視野突然縮小，嚴重和（或）快速的視力下降，因腦積水導致神經功能惡化。手術的方式以經蝶入路手術最常用，術中的困難在於如何識別和保護已經變性、變色的垂體組織。開顱手術一般只應用於合併廣泛的腦出血，或腫瘤向鞍上擴展顯著者。

據報道，有的垂體腺瘤卒中后，囊腔會很快地自然縮小，有的腫瘤甚至可以在卒中后自愈。因此，有些作者認為，若選擇手術治療垂體卒中，應盡量在發病後8 d內手術，否則可以等待，隨訪MRI，監測其自行吸收情況。甚至有人認為，少數癥狀輕、眼肌麻痹穩定的患者，完全可考慮保守治療。關於哪些卒中患者需要急診手術，哪些可以選擇性手術，甚至保守治療，Jho等提出了一套簡潔的複合分級系統：根據臨床表現將患者分為5個等級，等級與腫瘤體積、海綿竇侵襲、鞍上擴展、需要激素替代治療等相關，並發現62%~68%的高等級患者需長期激素替代治療，低等級患者則為0%~23%。不少作者也報道了急性垂體卒中手術的經驗，認為儘早手術將改善預后，1周內手術對視力視野改善最顯著。對於亞臨床型卒中，也有不少經蝶竇入路手術治療的報道，都肯定了經蝶竇入路手術的安全性和有效性。

我們主張：對於有明顯卒中癥狀的垂體梗死、出血或囊變，均宜積極手術，甚至急診手術，以免貽誤時機而遺留嚴重後遺症；若卒中癥狀較輕，也可於3~7 d內手術；而對於無卒中癥狀者，除了催乳素腺瘤，均宜積極擇期手術；對於催乳素腺瘤的出血、囊變，除非病情兇險，手術均宜持慎重態度，因為多數病例繼續行藥物治療可能仍然有效，若貿然對巨大型催乳素腺瘤患者實施手術，存在難以控制出血的可能。而多巴胺受體激動劑可使大部分催乳素腺瘤患者的神經癥狀快速緩解，故只在出現急性併發症、藥物治療無效或進行性生長時，才考慮手術。

典型的垂體腺瘤卒中，特別是影像學上提示全瘤出血或明顯梗死者，必定損害垂體功能，在術前即可出現腺垂體功能受損和尿崩，因此術前就要給予大劑量糖皮質激素，糾正水和電解質紊亂，術后要做好長期內分泌水平檢測和激素替代的工作，關注遲發性腺垂體功能低下。在劉赫等的211例垂體卒中報道中，內分泌功能低下者佔66.67%，血肌酐低下佔44.34%，尿崩佔4.34%，值得關注。此外，凡是垂體功能已經明顯受損者，術后對於殘留的腫瘤組織不宜急於行放射治療，應靜觀是否增長，否則很可能進一步加重內分泌功能受損。

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