腦轉移的肺癌患者應該推遲靶向用藥治療嗎？
非小細胞肺癌中腦轉移灶的處理問題一直是個麻煩，癌度專門最近為大家編譯幾篇文獻，來看一下如果肺癌患者存在腦轉移灶且EGFR突變的情況下，究竟使用何種治療手段來處理。伽馬刀、全腦放療和靶向藥物的順序。
EGFR基因突變是非小細胞肺腺癌中常見的驅動突變，這種基因突變導致的腫瘤可以使用靶向藥物治療，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。
一項匯總研究顯示，相比單獨使用厄洛替尼（特羅凱），在厄洛替尼治療後進行立體定向放射治療、全腦放療（WBR），患者的總生存期和無進展生存期都可以獲得改善。
現在問題來了，對於一個存在腦轉移灶的患者而言，假設腦轉移灶是多發的，不能進行伽馬刀治療，只能在全腦放療和入腦效果好的靶向藥物之間選擇。那麼患者該如何選擇，多數情況下，患者會選擇特羅凱等治療。
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圖：因擔心全腦放療的副作用，患者使用特羅凱治療后，多發的病灶消退，治療效果較好。
埃克替尼是中國浙江貝達葯業的第一代EGFR靶向藥物，與厄洛替尼的分子結構是很相近的，最近一篇文獻中報道了一項隨機、開放標籤研究，入組的病人都是EGFR突變的腦轉移肺腺癌患者。以腦補病灶進展來評估，數據如下。
一組患者使用埃克替尼治療，顱內無進展生存時間是10個月。
另外一組患者使用全腦放療聯合化療，顱內無進展生存時間是4.8個月。
儘管顱內無進展生存期較好，但是總生存期沒有明顯區別，相比全腦放療，埃克替尼是EGFR突變腦轉移肺腺癌患者較好的治療選擇？
基於這一問題，癌度與大家一起探討下肺癌腦轉移的處理方式和之前的研究數據。研究數據來自癌度引用的幾篇參考文獻，大家可以下載來研讀。
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研究一
全腦放療或伽馬刀后，使用靶向藥物顱內無進展期更長。
56個患者接受全腦放療或立體定向放射外科手術（後面簡稱伽馬刀），然後再使用埃克替尼治療，患者的顱內無進展生存期是22.4個月。
41名患者接受單葯埃克替尼，顱內無進展生存期為13.9個月。
研究二
先進行伽馬刀或全腦放療，再使用TKI治療好
100名患者經過伽馬刀治療，然後進行EGFR TKI（厄洛替尼）治療，顱內無進展生存時間是23個月，患者總生存時間為47個月。
120名患者經過全腦放療，然後進行EGFR TKI（厄洛替尼）治療，顱內無進展生存時間是24個月，總生存時間為31個月。
131名患者先使用EGFR TKI（厄洛替尼）治療，然後再進行伽馬刀，或者全腦放療，顱內無進展生存時間是17個月，總生存期為25個月。
這一研究表明，對於存在EGFR突變，且已經腦轉移的非小細胞肺癌患者來說，先進行伽馬刀治療再使用EGFR TKI（研究用的是厄洛替尼，特羅凱），則患者有更好的預后，排在第二位的是先進行全腦放療再使用EGFR的靶向藥物，最差的是先進行EGFR靶向治療，再使用伽馬刀或全腦放療。
不過注意的是，這個研究是已經確診腦轉移的患者，對於未發生腦轉移的患者應該還是先使用EGFR靶點藥物治療。這一點癌度著重提請大家注意。
EGFR的第三代靶向藥物奧希替尼（AZD9291）在臨床使用的計量，就相比吉非替尼、阿法替尼有更好的血腦滲透率，在猴子試驗中可以導致腦轉移灶的消退。
一項臨床研究表明，144名存在腦轉移、且一線EGFR靶向藥物治療耐葯進展的患者，奧希替尼相比化療具有更好的無進展生存期。另外一種藥物AZD3759也處於臨床階段中。
奧希替尼組的無進展生存期是8.5個月。
化療（鉑和培美曲塞）組的無進展期為4.2個月。
儘管有很不錯的入腦效果較好的靶向藥物，對於存在腦病灶的情況下，優先使用靶向藥物，還是伽馬刀或全腦放療呢？
本篇文獻也就是癌度這篇文章的第一篇參考文獻，認為埃克替尼相比全腦放療，有更好的顱內無進展生存期。但是對於存在腦轉移病灶的EGFR突變患者，先使用埃克替尼，再使用伽馬刀或全腦放療的生存獲益處於劣勢，最優的選擇是先使用伽馬刀，如無法伽馬刀則全腦放療，再次使用EGFR的靶向藥物，患者的無進展生存期，總生存期是最好的。
對於全腦放療和伽馬刀這兩種選擇，一項研究表明伽馬刀可避免全腦放療導致的神經認知後遺症。一項包含1000個患者的研究表明，伽馬刀單獨治療，存在5-10個腦轉移灶的患者，與存在2-4個腦轉移灶的患者，二類患者的總生存期沒有區別。
因此對於存在腦轉移灶的EGFR突變的肺腺癌患者，埃克替尼靶向治療是必要的，但是如考慮患者的最大化獲益，應該是優選伽馬刀，然後再使用EGFR靶向藥物。
任何一項研究似乎有陽性數據，但是都意味著權衡，就比如對於腦轉移的情況下，肺腺癌的治療，使用靶向藥物先打擊，然後在全腦放療。還是先全腦放療后使用靶向藥物，而且全腦放療對於多數患者而言僅有一次機會，選擇的時候慎之又慎。在臨床數據面前，出現了腦轉移灶的情況下，並且在不能進行伽馬刀的情況下，全腦放療再使用靶向藥物是較好的。
參考文獻：
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Yang JJ，et al., Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X.
Martínez P,et al., JAMA Oncol. 2017 May 18. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1047.