CSP2017-劉鐵橋教授：對精神分裂症藥物治療程序的思考
2017年9月7日-9日，中華醫學會第十五次全國精神醫學學術會議暨第七屆海峽兩岸兒童青少年精神醫學學術會議於浙江省杭州市國際博覽中心順利召開，本次會議的主題是「關注治療，促進康復」。
在9月8日上午的「精神治療：止於至善有多難」主題會議上，來自中南大學湘雅二院的劉鐵橋教授為我們帶來了題為《對精神分裂症藥物治療程序的思考》的精彩報告。藥物治療一直是精神分裂症的主要治療方式，那麼如何讓藥物治療獲益最大化，風險最小化呢？劉教授從五個方面就該問題進行了總結。
如何選葯？
隨著臨床實踐與循證證據的不斷累積，權威對於首發患者的藥物選擇也不斷地得以更新。2004年美國精神病學會（APA）指南推薦利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮與阿立哌唑作為首發患者的一線治療藥物；而2009年PORT指南則推薦除氯氮平和奧氮平之外的其他抗精神病葯作為一線治療藥物；2012年WFSBP指南提出藥物治療首先考慮SGAs，但不推薦氯氮平作為一線治療；次年的哈佛規程則指出，起始使用除氯氮平、奧氮平和喹硫平之外的一種SGA，不推薦FGAs；2016年RANZCP指南提出，SGAs優於FGAs；在患者依從性不佳或口服藥療效差等情況下考慮使用長效針劑。
但2015年Maudsley精神科處方指南指出，循證證據表明，某些抗精神病葯相對而言療效更好。如氯氮平是難治性患者的首選，奧氮平、氨磺必利、利培酮較其他現有藥物可能更有效。仍需注意的是，藥物不良反應的發生和患者感受個體差異很大，選擇藥物時需徵求患者意見。
如何判定初選藥物療效？
判定藥物療效時，我們需從三個方面進行考量：治療時間、治療劑量與癥狀改善程度。在治療時間上看，不同指南對於藥物療效不佳判定的時間要求不同，總體來看應至少觀察4-6周。
治療時應儘可能選擇適當的劑量。這裡展示了2012 WSFBP指南中推薦的治療劑量，可供大家參考。
在癥狀改善程度上，我們需要明確Response（有效）與Remission（臨床治癒）的定義。對於Response而言，臨床研究一般定義為PANSS或BPRS從基線的減分率至少20%（不同研究分界線不一致，從20-50%）。但2014年發表的一項綜述指出，對於急性期患者，應以至少減分率50%以上作為有效的定義；對於治療抵抗的患者，25%的減分率更為合理。Remission則是指所有的癥狀都為輕度，且維持至少6個月。
改變藥物治療方案前的考慮
在更改藥物治療方案前，我們需對現治療方案進行充分評估或重新審視，如臨床診斷、治療依從性、藥物劑量/療程、患者是否配合心理支持治療以及是否共病等其他因素。與此同時，還應對可能導致改變藥物后治療反應不佳的預測因子進行評估，如男性、產前或圍產期損傷、較嚴重的幻覺和妄想、注意力受損、病前功能較差、較長未治療時間、EPS的發生，對藥物不良反應敏感、家庭的高情感表達等。因為這些因素越多，越可能導致預后較差。
改變藥物治療方案的選擇
目前我們可選擇的方法包括增加劑量或高劑量用藥、換藥、聯合用藥、增效治療以及合理等待。但如何選擇卻是臨床治療里需要特別注意和明確的地方。
增加劑量或高劑量用藥：首先我們需要明確，推薦劑量與推薦血葯濃度均是反映群體情況，前者並非針對治療反應不佳者，後者個體差異較大。劑量-效應間的關係也會因個體的不同而不同。因此，在通過知情同意后可適當增加劑量的情況有：已使用推薦劑量高限，但耐受性良好，有部分療效；藥物劑量已達高限，但血葯濃度不夠，有部分療效。但對於血葯濃度和劑量都達上限但仍只有部分療效的情況，是否超劑量用藥要進行非常嚴格的臨床判斷。
換藥：總體原則為劑量足夠、療程足夠、且在不宜增加劑量並排除其他影響療效的因素時，可考慮換藥。WSFBP指南推薦，某些研究提示從FGAs、SGAs換用特定的SGAs可能有效（C4）；Msudsley處方指南推薦，如果劑量已優化，考慮觀察性等待；根據耐受性及血葯濃度，考慮增加劑量；如果上述失敗，考慮換用利培酮或奧氮平；如果上述失敗，換用氯氮平。換藥時應注意：換藥策略應個體化，要考慮前後藥物的葯代動力學和藥效學特點；突然停用前葯只適用於某些緊急情況，如嚴重不良反應時，但發生撤葯癥狀的風險較高；有鎮靜和/或明顯抗膽鹼作用的藥物應逐漸減停，短期聯合鎮靜藥物或許有益；無鎮靜/抗膽鹼活性的藥物可以較快撤葯。
藥物聯用：聯用抗精神病葯的出發點有很多，如獲取協同效應、獲取更好、更快的治療應對等，但我們最關心的是合併用藥能否增效。既往薈萃分析或研究顯示，聯合氯氮平比其他聯合更優，但總體有效證據有限。亦有證據顯示聯合用藥后不良反應的風險增加。不同的指南也提出聯合用藥的建議。
從聯合用藥換為單葯治療的情況如何呢？一項RCT研究顯示2/3的患者治療成功，且未出現癥狀惡化等情況；另一項開放性研究顯示54%的患者病情持續穩定，23%的患者癥狀得到改善，23%的病情出現惡化。
增效：首先要確定增效策略是否可行。在可行的基礎上，可參考指南的推薦。如在2012 WFSBP指南中，總體建議包括：心境穩定劑與抗癲癇葯對某些患者可能具有增效作用；抗抑鬱葯的增效證據有限；BZDs對激越有效，對緊張症和葯源性急性靜坐不能可能有效；美金剛及谷氨酸系統藥物的證據不一致；其他如β受體阻滯劑、大麻、雌激素等，治療結果不一致。哈佛南岸指南也對增效/聯合用藥提出了指導。
合理「等待」：在上述策略中若無一個是明確有效的，觀察等待也許是另一種選擇。隨訪研究發現，部分患者對藥物的治療反應需要12周或更長的時間。等待期間我們應關注非藥物治療措施，如個案管理、心理社會治療、職業康復來強化患者的感受，這些都是可取的。研究也顯示，這種看似消極的「等待」比盲目、頻繁的換藥可能給患者更少的損害。
對於藥物療效不佳的患者，劉教授總結了以下藥物治療的程序：
如果劑量最佳，有部分療效，先適當觀察等待
根據血葯濃度和耐受性考慮增加劑量
如果無效，考慮換用利培酮或奧氮平（如果沒有使用過）
如果無效，考慮使用氯氮平（支持的證據很強）
如果無效，考慮有時限的聯用或增效策略（證據不確定）
在報告的最後，劉教授還探討了在超難治精神分裂症的治療中氯氮平的增效作用：氯氮平單葯治療3-6個月不佳者，可考慮增效治療；增效期間更需小心監測，如3-6月效果不明顯，建議放棄（2015 Maudsley處方指南）。
專家介紹
劉鐵橋教授，中南大學湘雅二醫院教授，一級主任醫師，博導，教研室主任。墨爾本大學公派訪問學者。主持NIH、科技部重大項目、國家自然科學基金、WHO，省自然科學基金等20項。獲科技成果獎6次。發表SCI論文40餘篇，主編著作22部。 目前兼任中國醫師協會精神科醫師分會副會長；中國藥物濫用防治協會常務理事及專家組成員；湖南省心身醫學與行為醫學專業委員會主委；湖南省精神科醫師協會候任會長等。主編著作22部。為國家級規劃教材《老年精神病學》、《精神疾病臨床案例解析》主編，全國住院醫師規範化培訓教材《精神病學》副主編。2013年遴選為湖南省高層次衛生人才「225」工程首批精神病學學科帶頭人。