環磷醯胺 能夠治癒系統性紅斑狼瘡嗎？

能夠治癒系統性紅斑狼瘡（SLE）是醫學界夢寐以求的，因為SLE是自身免疫病原型，它代表著一系列迄今仍是「不治之症」或「難治之症」的自身免疫性疾病。近年來，國際上出現了一些治癒SLE的概念，德國Christian-Albrecht大學免疫性疾病研究中心主任Euler，對SLE「痊癒」下了一個初步的定義（見表1）[1]。

表1Euler提出的SLE「痊癒」的初步定義

現在談治癒SLE，可能有一些學者不同意「治癒」二字。的確，病因尚未清楚，何來治癒可言，從根本上治癒SLE仍是一件遙遠的事。但是，一些誤用超大劑量環磷醯胺（CTX），導致嚴重的骨髓抑制的SLE病例，卻戲劇性地獲得長期緩解的事例；較大劑量CTX治療的病人中，有許多達到長期的停葯和緩解狀態[2]；在我們的臨床實踐中，也常常有這樣的體會，狼瘡危象病人由於更激進地應用細胞毒免疫抑製劑的治療，半年~1年後有許多可獲得較完全的緩解，而病情相對較輕的SLE，由於保守的治療，不用或少用細胞毒免疫抑製劑，數年後仍然遷延不愈。從許多這些臨床現象，啟發我們提出這樣一個問題：「CTX能治癒SLE嗎？」

然而，在風濕病治療學中，CTX治療SLE可算是最具有爭議性的話題之一。運用以CTX為主的方案「治癒」SLE，可算是最激進的觀點。由於CTX是一個細胞毒藥物，有嚴重的或致命性的毒副作用，如骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎與膀胱癌、性腺抑制、遠期的血液系統腫瘤等。因此，也不少學者反覆強調少用或盡量不用CTX治療SLE[3]。實際上，SLE是一個非常異質性的疾病，非常輕型的SLE甚至不需用藥治療，而CTX是重症的SLE不可缺少的藥物。因此，探索運用CTX「治癒」SLE，主要是用於重症的和頑固的SLE。

近年已有學者探索了運用CTX「治癒」SLE的方案。較多學者嘗試的是造血幹細胞移植（骨髓移植）[4]；新近也有人試用預處理劑量的CTX而不移植造血幹細胞獲得成功[5]；德國Christian-Albrecht大學免疫性疾病研究中心運用血漿置換+大量CTX治療6個月後[2]，也可使許多病人獲得停葯和長期緩解的療效。

1．預處理劑量的環磷醯胺，移植或不移植幹細胞

對於嚴重的頑固性SLE可以進行造血細胞和免疫系統的深層清除，隨後進行造血幹細胞移植，有可能緩解甚至治癒SLE。幹細胞移植治療方案包括自身幹細胞移植和同種異體幹細胞移植。近年來，自體幹細胞移植成為治癒SLE的苗頭。1997年，Mamont等和Burt等分別報道了他們成功地應用自體幹細胞移植治療SLE的經驗。Burt等用自體骨髓幹細胞移植治療4例系統性紅斑狼瘡，隨訪最長的達14個月，最短2個月，4例病情均顯著改善或完全緩解。南京大學醫學院附屬鼓樓醫院孫凌雲等在國內首先報道了應用自體骨髓幹細胞移植治療1例頑固性SLE[4]，其自體骨髓幹細胞移植的預處理是：每日環磷醯胺60mg/kg，靜脈滴注，連續2日，以及馬法蘭140mg/m2，分3次口服。

幹細胞移植的幹細胞來源包括：同種異體幹細胞、自體骨髓幹細胞和自體外周血幹細胞。由於幹細胞移植治療SLE仍處於初步的嘗試階段，尚無隨機對照臨床試驗，而且不同幹細胞來源的優缺點也暫未明了。另外，雖然報道中的骨髓移植治療系統性紅斑狼瘡的近期效果甚佳，但仍有一些不盡人意的問題需要解決。如自體幹細胞移植仍存在複發的問題，而異體幹細胞移植則存在移植物抗宿主反應的問題等。因此，幹細胞移植是否真正能成為治癒SLE的方法，尚有待進一步的臨床試驗和總結。

1998年Brodsky等報道了運用大劑量環磷醯胺（每日50mg/kg，連續4天）靜脈注射，而不移植造血幹細胞，只用重組人體G-CSF，治療8例嚴重自身免疫性疾病（其中2例SLE），均獲得成功[5]。不移植造血幹細胞而能恢復造血功能的理論依據是，骨髓幹細胞表達高水平的醛脫氫酶（aldehydedehydrogenase），這種酶可以保護細胞免受CTX的破壞，因此骨髓幹細胞可以耐受CTX的細胞毒作用。有學者認為，SLE的免疫異常，很可能是從幹細胞水平開始。自體幹細胞移植，難免將帶有狼瘡克隆的細胞回輸入體內，導致複發。因此，大劑量的CTX而不移植造血幹細胞將很可能比自體幹細胞移植具有更好的遠期療效，真正達到治癒SLE。然而，如此大劑量的CTX治療，不移植造血幹細胞，是否能保證100%地恢復造血功能尚未清楚，畢竟只有一篇文獻，8例的報道，但這是一個治癒SLE的苗頭，有必要追蹤這個領域的發展，有條件時，可在幹細胞移植作為後盾的基礎上，嘗試這種不回輸幹細胞的治療方法。

2．血漿置換+大量CTX治療

德國Christian-Albrecht大學免疫性疾病研究中心提出治癒SLE的方案：1994年Euler等報道了一組重症SLE，運用血漿置換+大量環磷醯胺治療6個月後，可獲得停葯和長期緩解的療效[2]。這組病人至今以隨訪7.5年，部分已超過10年，仍無複發，且不需用藥。因此提出了本文前面所述的治癒SLE的概念。他們的方案是：

在開始治療前3周停用免疫抑製劑，在此期間如果出現病情加重，可增加激素劑量；在開始治療前3天停用激素。開始治療的第1 ~3日，進行血漿置換，每日1次，每次置換量為60ml/kg，連續3日。停用免疫抑製劑和激素，以及進行血漿置換的目的是激活狼瘡克隆的免疫細胞，使之對CTX更加敏感，因為CTX對活躍的細胞較敏感，而對不活躍的細胞不敏感。

第3 ~ 5日，靜脈注射大劑量環磷醯胺，每日500mg/m2~ 750mg/m2，連續3天，即總共1500mg/m2~2250mg/m2。首次靜脈注射CTX的時間是在第三次血漿置換后的6小時。在第7和第8日，連續2日靜脈注射大劑量（每日30g）免疫球蛋白。密切注意血象變化，當白細胞計數<1.0´109/L時（通常在第12日左右）皮下注射重組人體G-CSF，直到白細胞計數>2.0´109/L時止（通常在第16日左右）。在白細胞計數>3.0´109/L時，開始每日口服環磷醯胺，連續6個月，每日劑量在50mg ~350mg之間，通常以每日250mg開始，將劑量調整為使白細胞計數保持在2.0´109/L ~ 4.0´109/L之間。

第6 ~8日，即靜脈注射大劑量CTX后，緊接著靜脈注射激素，每日潑尼松龍3mg/kg，連續3日，然後每日口服潑尼松龍50mg，連續1周（至第15日），再以每周減5mg的速度逐漸減量，大約在第3至第4個月時完全停用激素，即先停口服激素，后停口服環磷醯胺。

這個方案需要讓病人血白細胞持續半年處於低水平（2.0´109/L ~4.0´109/L）狀態，容易發生感染，尤其在人口密集和空氣污染較嚴重的地區，應用此方案需要慎重。但是這個方案可以給我們一些啟發，強烈的CTX化療，可以改善SLE的遠期預后；血漿置換的目的不是在於治療SLE本身，而是為了激活狼瘡克隆的免疫細胞，使之對CTX更加敏感。

另外，這個治療方案中，還有一系列防止副反應的措施，其中包括防止出血性膀胱炎和膀胱癌、防止卵巢功能損害等。

談到治癒SLE，人們往往寄希望於基因治療和生物製劑的研究。然而，這些研究距離臨床仍然是一件遙遠的事情。目前CTX是治療SLE最有效，而又最具有爭議的藥物。希望大家在本刊「學術討論」的欄目中，發表不同的觀點，一方面活躍學術氣氛，另一方面在討論中增長知識。

參考文獻

1.Euler HH. A preliminarydefinition of the term 「cure」 asapplied to systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,1999,42:1552

2.EulerHH, Schroeder JO, Harten P, et al. Treatment-freeremission in severe systemic lupus erythematosusfollowingsynchronization of plasmapheresis with subsequentpulsecyclophosphamide. Arthritis Rheum, 1994,37:1784

3.Urowitz MB. Is 「aggression」therapy necessary for systemiclupus erythematosus. Rheum Dis Clin NorthAm,1993,19:263

4.孫凌雲，歐陽建，楊永公，等.自體骨髓幹細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究.中華風濕病學雜誌，1999,3:145

5.BrodskyRA, Petri M, Smith BD, et al. Immunoablativehigh-dosecyclophosphamide without stem-cell rescue for refractory,severe autoimmunedisease. Ann Intern Med, 1998, 129:1031