糖尿病基礎--高糖毒性：葡萄糖有毒？

2型糖尿病史一種多基因參與的高度異質性疾病，而胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗是主要的發病機制，雖然目前尚無法證明胰島β細胞功能缺陷是2型糖尿病的開始環節，但大量研究提示胰島β細胞分泌缺陷是疾病疾病進展的必要條件。

我們都知道胰島素是胰腺中胰島β細胞所分泌的，而胰島β細胞分泌缺陷的意思就是，咱體內的胰島β細胞再也分泌不出我們所需要數量的胰島素了，從而引發了糖尿病。

而胰島β細胞功能缺陷與高濃度葡萄糖（高糖）毒性密切相關。

那什麼是高糖毒性理論？

針對糖尿病患者體內胰島β細胞數量減少和分泌能力下降的原因，有很多理論來解釋這個問題，高糖毒性理論就是接受度最廣泛的一種。

高糖毒性的概念最早由Unger等在20世紀80~90年代提出，認為長期高血糖環境使胰島素的需求不斷增加，β細胞處於持續激活狀態，導致胰島β細胞內胰島素儲存消耗，加重高血糖，而高糖毒性反過來使β細胞功能更加惡化，不斷地惡性循環下去。

慢性高血糖對胰島β細胞功能的影響包括三種不同的狀態：

• 對葡萄糖敏感度下降，葡萄糖失敏感是指短期血糖水平升高引起的快速可逆性的β細胞胞吐機制異常，是一種生理性的適應。

• β細胞消耗是指在長期促分泌物質的作用下，細胞內可釋放的胰島素耗竭；

• 而高糖毒性作用則是在長期慢性高血糖作用下對β細胞功能的慢性、進行性的不可逆損傷。

早期對於高糖毒性作用的研究主要是採用體外培養胰島β細胞，比如在高濃度葡萄糖的培養基中培養幾個月，那這些在高糖環境下生活的胰島β細胞日子過得則么樣呢？

在11.1mmol/L葡萄糖的作用下，細胞胰島素基因的表達、胰島素量及葡萄糖刺激的胰島素分泌均顯著降低，高濃度的葡萄糖還可以使胰島素基因表達量、胰島素含量和葡萄糖刺激的胰島素分泌量降低。

除了細胞水平，在組織水平上也證明了這一點。用離體培養的大鼠胰島也證實了高唐的毒性作用，在含有16.7mmol/L的葡萄糖的培養基中培養6周后，胰島素的表達量水平下降了50%。

這就是高糖毒性作用

從某種意義上來說，高糖毒性不能作為科學術語，因為葡萄糖是哺乳動物的營養物質，在生理和病理環境中對胰島素基因的表達均起著重要作用，而毒性作用僅是指過量的葡萄糖對胰島β細胞的損害。

那是什麼原因導致了高糖毒性呢？

這就是氧化應激作用

我們要先說說什麼是氧化

葡萄糖進入細胞內之後，逐漸代謝成甘油酸、甘油醛和丙酮，丙酮進入三羧酸循環，通過氧化磷酸化生成ATP為細胞供能，同時伴有活性氧簇的產生。當有大量的葡萄糖進入細胞內時，來不及進行糖酵解，甘油醛的代謝受到抑制，從而激活6重代謝支路，共同導致活性氧簇的生成。

這些活性氧簇（ROS）包括為超氧陰離子自由基、氧化性最強的羥基自由基、過氧化氫和單線態氧，這些活性氧能夠觸發自由基的鏈式反應。

那自由基有什麼危害？

所謂自由基，就是指含有奇數價電子並因此在一個軌道上具有一個未成對電子的基團或者原子。它具有反應性強和壽命短的特點。當然能產生自由基的方式很多，比如輻射誘導（包括可見光、紫外光、手機電腦輻射和高能粒子），還有熱誘導和單電子氧化還原等。

自由基產生之後，很快就會發生抽氫、歧化、取代、加成等各種反應，但最重要的是在細胞膜內發生鏈式反應，導致脂質過氧化發生，導致蛋白分子聚合和交聯，降低了細胞膜的流動性和影響膜蛋白的正常功能。

簡單來說，就是這樣：

那身體怎麼清除自由基？

魔高一尺道高一丈，雖然我們細胞內時時都在產生大量的自由基，但是我們身體也進化出很多清除自由的的方式，比如抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽）、抗氧化劑（維C、維E）等等，能夠保護各個組織器官不受氧化的損傷。

比如超氧化物歧化酶（SOD）將超氧陰離子催化為過氧化氫，而過氧化氫酶可以進一步代謝氫過氧化物，但不能代謝脂過氧化物，而谷胱甘肽過氧化物酶對兩者均有作用，生成水和氧兩種無害的物質。

而胰島恰恰是機體內抗氧化能力較弱的器官，比如它的起超氧化物歧化酶的數量僅為肝臟的30%~40%，谷胱甘肽過氧化物酶僅為5%~15%，很容易成為氧化攻擊的靶點。雖然生理水平的活性氧是維持β細胞生理功能所必須，但是高水平的活性氧對胰島β細胞是災難性的，會對細胞的功能產生損傷。

胰島細胞面對自由基氧化，肯定想說：快拉兄弟一把啊。

那氧化應激是怎樣損傷胰島細胞功能的呢？

如前所述，大量的活性氧產生之後，能夠引發胰島細胞的氧化應激反應，如果不加以控制，接下來情況會繼續惡化：

首先就是胰島素基因相關的蛋白表達水平下降

我們知道胰島素也是蛋白質，也涉及到基因的轉錄、翻譯等過程，這期間有很多輔助性的蛋白質參與其中，如果這些蛋白質的表達數量減少，相應胰島素的表達量也會下降，比如PDX-1和MafA。

當β細胞暴露於高糖環境幾周之後，胰島素原前體基因的表達就會受損。比如在高糖環境下培養的β細胞中，PDX-1和MafA是氧化攻擊的重要靶點，氧化應激之後，PDX-1和MafA的表達水平下降，從而導致胰島素基因的轉錄活性降低，進一步胰島素的表達量下降，細胞內的胰島素含量降低。

隨後就是胰島β細胞凋亡

正常情況下，β細胞的數量維持相對穩定的狀態，即每天有約0.5%的β細胞凋亡，隨即有相當數量的細胞再生補充。當β細胞死亡的數量明顯大於細胞再生數量的時候，β細胞的絕對數量減少，整體功能隨之下降，分泌的胰島素不能滿足機體的需要而發生糖尿病。

很多實驗都證實高糖造成的氧化應激促進了胰島β細胞的凋亡。

那抑制過多的自由基能不能保護胰島β細胞？

當然可以

用腺病毒感染β細胞，讓細胞內谷胱甘肽過氧化物酶升高6倍達到接近於肝臟的水平，可以使細胞內的氧化應激減弱，防止細胞中的胰島素的表達量和含量下降。

除了採用基因手段提高細胞內抗氧化酶的含量，還可以使用抗氧化劑清除過多的自由基。

比如給2型糖尿病老鼠使用N乙醯基-L-胱氨酸（NAC）等抗氧化劑，可以減少胰島β細胞的氧化應激水平，緩解高血糖的程度。當然也有人用NAC和維生素E等抗氧化劑喂糖尿病小鼠，結果發現飼餵抗氧化劑的糖尿病小鼠胰島細胞體積比未加抗氧化劑的小鼠明顯增大，所以作者推測抗氧化劑能夠明顯抑制長期高血糖引起的胰島β細胞凋亡。

以上

這就是高糖毒性對胰島β細胞功能的損傷。