利培酮和帕利哌酮的心血管疾病風險：64個隨機雙盲研究分析

利培酮（RIS）和帕利哌酮（Pali）（口服和注射劑型）在美國和許多國家批准用於治療精神分裂症和其他精神疾病。病例報告和流行病學研究表明，精神分裂症患者的心臟相關死亡率與這些抗精神病藥物相關。在利培酮和帕利哌酮的臨床研究中，記錄了與心血管（CV）系統相關的不良事件。本文對大型利培酮/帕利哌酮臨床試驗數據進行事後分析，比較了這些藥物治療對患者心血管發病率和猝死的影響。

方法

納入的研究中，雙盲安慰劑對照的利培酮研究，口服製劑的服用時間為3-8周，胃腸外製劑為12周。雙盲、安慰劑對照的帕利哌酮研究，口服時間為6-12周，棕櫚酸帕利哌酮為9-13周。

評估心血管和腦血管死亡相關事件的發生率，基於7個預先制定的標準化MedDRA詢問(SMQs, version 11.1)：栓塞/血栓事件，腦血管疾病，缺血性心臟病，心律失常（排除先天性和新生兒心律失常），心臟衰竭， 尖端扭轉型室性心動過速/QT間期延長和抽搐。研究還評估了患者的心電圖QT間期數據。

結果

臨床試驗數據包括64個安慰劑或活性對照的研究，納入11096名服用利培酮/帕利哌酮患者。在安慰劑對照研究（41個）中，患者被隨機分配到利培酮，帕利哌酮或安慰劑組；活性對照試驗（23個）中被隨機分配到氟哌啶醇、雙丙戊酸、喹硫平或奧氮平組。資料庫中大多數研究的患者是精神分裂症（61%）或雙相I型障礙（16%），有6個安慰劑對照的RIS研究對象是痴獃患者。最常見的是口服製劑（88%）。

男性佔59%，平均年齡為44歲，在有記錄數據的患者（n=10408）中，29%的人具有心血管疾病史。在安慰劑對照研究中，成人平均日劑量利培酮為3.4mg，帕利哌酮為8.5mg。口服利培酮的日劑量範圍為0.25-16mg，帕利哌酮為3-12mg；注射製劑利培酮為25-75mg，棕櫚酸帕利哌酮為25-150mgeq。

心血管發病風險

有一例病例報告了利培酮治療期間的猝死，患者為95歲女性，患有痴呆症，已服用利培酮(modal dose, 1.5 mg) 23天。在SMQ的5個心血管事件中（缺血性心臟病和抽搐未滿足SMQ標準），利培酮/帕利哌酮組的發生率均高於安慰劑組（表2，圖1）。除了缺血性心臟病，其他SMQ標準中的心血管事件老年患者的OR值更大。對於心律失常、扭轉型室性心動過速/QT延長、栓塞/血栓事件、缺血性心臟病和抽搐，具有心血管病史的患者OR值更高。

利培酮/帕利哌酮組顯著高於安慰劑組的不良事件包括暈厥[OR:2.8 ,95%CI (1.2, 6.8)]、心動過速[2.4 (1.5,36)]、心悸[3.1(1.1, 8.7)]、水腫[1.6 (1.1,2.4)]、構音障礙[3.7(1.7,8.2)]和短暫性腦缺血發作[3.6(1.2, 10.7)]。

不良事件

在安慰劑和活性對照研究中，心血管相關風險導致的死亡事件利培酮/帕利哌酮組有21例（0.2%，11096例）。活性對照組3227名患者中有8例（0.2%），安慰劑對照組3517名患者中有4例（0.1%）。

心電圖結果

在年齡＜30歲和＞74歲的患者中，利培酮和帕利哌酮治療使QT間期顯著延長30-60ms；利培酮治療組中30-74歲年齡的患者QT間期延長超過60ms；利培酮/帕利哌酮治療組中，年齡＞74歲的患者比＜30歲以及30-74歲的患者具有更大的QT間期延長值。

上市后數據

根據SMQ標準，確定有398例致命結果以及尖端扭轉型室性心動過速/QT間期延長的報告。在利培酮病例中，最常見的是猝死（166例）、心臟驟停（151例）和心肺阻塞（31例）。其他事件還包括QT延長（18例）、心源性猝死（11例）、室性快速性心律失常（4例）和尖端扭轉型室速（3例）。

參考文獻

Gopal S, Hough D, Karcher K, et al. Risk of cardiovascular morbidity with risperidone or paliperidone treatment: analysis of 64 randomized, double-blind trials[J]. Journal of clinical psychopharmacology, 2013, 33(2): 157-161.