腰痛、貧血、抵抗力下降，小心多發性骨髓瘤！

2017-02-07
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老王是一名超市送貨員，五十多歲，一直以來自覺身體健康。兩年前體檢發現有輕微貧血及蛋白尿，醫生建議複診，但是老王沒放在心上，仍然每天忙著送貨。

半年前開始覺得有些吃不消，體力下降，裝卸貨中途常常需要休息，並且臉色越發蒼白，腰背部和左側大腿隱隱作痛，左腳有時候會有麻木感，不聽使喚。老王以為自己年齡大了的原因，精神氣兒不足了，兒女也發現爸爸身體不好，專門買了補品回來讓老王補補身子。但是情況並沒有改善，甚至有一天在卸貨的時候，老王突然癱倒在地上，大小便失禁。

送醫院急診后，檢查發現嚴重貧血、腎衰竭，並且拍X光檢查是否有骨折時，發現左大腿骨骨質溶解損害嚴重，懷疑惡性腫瘤。入院檢查，經一系列詳細的組織活檢、骨髓塗片等，確診為多發性骨髓瘤，並且合併脊柱旁漿細胞瘤，壓迫脊髓造成下肢癱瘓。

老王和家人都沒有想到，竟然得了這樣一種怪病。兒女問醫生，這是不是骨頭的問題，能不能做人工骨置換，至少能讓爸爸站起來。醫生說，這種病（多發性骨髓瘤）是血液的問題，不是骨頭的問題。

這種光聽名字就讓人迷惑的疾病（多發性骨髓瘤），到底是何方妖孽呢？

多發性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細胞病，可導致骨質破壞和骨髓衰竭。目前WHO將其歸為B細胞淋巴瘤的一種，稱為漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤。

多發性骨髓瘤的發病率估計為2~4例每10萬人，男女比例為1.6：1，大多患者年齡>40歲，好發於60歲以上的中老年人，其病情通常是漸進式而非突髮式（如老王在兩年前就發現貧血及蛋白尿），且癥狀不明顯，大部份病人是因疼痛，尤其是下背痛或骨折就醫而被發現。

多發性骨髓瘤的病因不明，但在近親中高發提示遺傳可能，並且接觸化學物質、輻射暴露以及肥胖都被認為是可能原因。病人早期一般沒有任何特殊癥狀。

當骨髓瘤細胞侵襲骨頭，常常會引起骨頭疼痛，嚴重時可造成骨折；
骨頭被侵蝕則會釋放大量骨鈣入血，造成患者血鈣異常升高；
因為骨髓瘤細胞大量增殖，擠佔了正常造血細胞的空間，造成造血不足，出現貧血；
異常增多的骨髓瘤細胞產生異常的抗體，這些抗體不能發揮正常的抵禦作用，容易在腎臟沉積造成損害，造成腎功能障礙及機體抵抗力下降，容易感染。

除此之外，病人還可能出現神經壓迫癥狀、出血問題、高粘滯綜合征（會有出血、眩暈、意識障礙等癥狀）、高尿酸血症。

以下情況需懷疑多發性骨髓瘤

年齡大於40歲伴有持續不明原因骨痛，特別是骨痛發生於夜間或休息時，有其他典型癥狀，或不明原因的檢查異常，如血清蛋白或尿蛋白升高、高鈣血症、腎功能不全或貧血。

多發性骨髓瘤的診斷，包括以下幾個方面

血液常規檢查：血細胞計數包括血小板，外周血塗片，紅細胞沉降率和生化檢查（血尿素氮、肌酐、血鈣、尿酸、乳酸脫氫酶）
血、尿蛋白電泳，然後做免疫固定電泳。
X線檢查（骨骼檢查）：80%病例有典型的鑿孔狀溶骨性病損或瀰漫性的骨質疏鬆。磁共振檢查可提供更多細節資料，特別是患者出現特定區域骨痛或神經癥狀時應行磁共振檢查。
骨髓檢查：通過骨髓穿刺和活檢來確診，標本表現出大量漿細胞異常片狀或簇狀排列。單獨的細胞也可能形態異常。

如何治療？

目前尚無治癒手段，仍以控制疾病發展，減輕疾病癥狀，提高生活質量為主。治療方法的選擇則以患者年齡及身體狀況為參考。

治療原則

一般的無癥狀患者無需治療，出現癥狀才開始治療；
高危的無癥狀患者80%可在2年內發病，可早期干預。

高危定義

骨髓中異常漿細胞≥60%；
肌酐清除率<40ml/分；
血清遊離輕鏈比值≥100；
骨骼影像學檢查出現以下活動性病變證據：核磁共振（MRI）≥1個以上骨損害；PET-CT陽性；全身低劑量CT發現>5m的骨損害。

傳統化療

傳統化療藥物（馬法蘭、阿黴素和環磷醯胺等）+糖皮質激素（地塞米松、強的松等）。會有一定的副反應，並且有可能產生耐葯。

放射治療

用於局限性骨髓瘤、局部骨痛及有脊髓壓迫癥狀者。可能會引起患者有疲倦感，在照射部位會有皮膚髮紅、敏感等皮膚反應。

幹細胞移植

主要是大劑量化療 + 幹細胞支持治療。一般只能適用於身體狀況較好並且小於65歲的患者。如果患者能夠使用自體幹細胞移植，則可以有效延長病患的存活，但高基因風險的複發性多發性骨髓瘤病患只能選擇異體幹細胞移植。

生物靶向治療

1、免疫調節劑

沙利度胺：沙利度胺可以抗血管新生的作用，有許多的研究已經證實沙利度胺跟地塞米松合用可以有效提高多發性骨髓瘤的存活率。目前被新診斷出來的多發性骨髓瘤病患，通常會用沙利度胺、地塞米松跟馬法蘭的合併療法來治療，可以提高 60-70% 的反應率。
注意：多發性骨髓瘤是惡性腫瘤，所以儘管沙利度胺可以導致出生缺陷，醫生仍然會使用，但同時必須嚴格遵守注意事項。
來那度胺：無論作為單葯應用，還是與其他藥物聯合，均有較好的依從性與有效性。來那度胺＋硼替佐米＋地塞米松（RVD方案）已經成為歐美最常用的誘導和鞏固治療方案。最新的臨床數據表示，來那度胺維持組的中位PFS時間37個月長於觀察組的19個月，並且治療超過12個月的患者較更早停葯者具有更好的PFS (49個月比31個月)，再次肯定了來那度胺的療效。
泊馬度胺（POM）：作為第三代免疫調節劑，多個臨床試驗均提示POM作為維持治療可有效延長MM患者的生存期。

2、蛋白酶體抑製劑

硼替佐米
卡非佐米（CFZ）：CFZ聯合地塞米松已被2016年美國NCCN指南推薦為經治MM的首選治療方案。近期報道的一項將劑量遞增的CFZ聯合沙利度胺及小劑量地塞米松方案（KTd方案）作為誘導／鞏固治療用於新診斷的適合移植MM患者的臨床試驗中，有效提高了患者的CR率，18％的患者達完全緩解（CR）或嚴格的CR （sCR），非常好的部分緩解（VGPR）以上的患者達66 % ，94％以上的患者達部分緩解（PR）以上，ASCT后達CR或sCR的患者佔31 %，鞏固治療后這一比例上升至64 %。
伊莎佐米：作為第一種口服蛋白酶體抑製劑，在初診MM的治療中也顯示出良好療效。一項伊莎佐米聯合來那度胺和地塞米松（IRd）方案在新診斷MM患者ASCT前及維持治療中的Ⅱ期臨床研究結果顯示，患者對IRd誘導方案耐受良好，誘導治療后，總反應率達81%，其中CR率12 %，VGPR率24 %，ASCT后達VGPR及以上療效者佔78 %（CR率38%），鞏固治療結束后，80％的患者達VGPR以上，其中44％的患者達CR。
oprozomib (ONX 0912）：也是一種口服蛋白酶體抑製劑，可抑制20 s蛋白酶體β5/LMP7的CT-L活性。無論是單葯臨床試驗還是聯合用藥試驗均顯示出了較好安全性和良好的療效。一項oprozomib聯合泊馬度胺（POM）和地塞米松在31例複發難治MM （RRMM）患者中的ⅠB/Ⅱ期臨床試驗表明，兩種給藥方案均有50%以上患者達到PR以上。

3、免疫抗體藥物

daratumumab (DARA）：屬於抗人CD38單克隆抗體，以往數據顯示患者的DARA可改善患者的PFS和OS，最近臨床試驗表明，DARA＋硼替佐米＋地塞米松（DVD方案）與VD方案對照，治療RRMM中，DARA的加入可使患者的生存和PFS明顯獲益，中位隨訪時間為7.4個月時，PFS如下表：

MOR202：是針對CD38的HuCAL來源的完全人IgG1抗體，主要通過抗體依賴細胞毒（ADCC）和抗體依賴細胞吞噬（ADCP）發揮抗CD38作用。近期的臨床數據顯示，無論是單葯還是與來那度胺或POM等免疫調節藥物聯用，均具有較好的安全性與耐受性。

4、其他單克隆抗體

Pembrolizumab（派姆單抗）：最新的pembrolizumab聯合POM和地塞米松治療RRMM中的單中心、Ⅱ期臨床研究結果提示，所有患者獲得PR以上為56 %，其中sCR 8%，接近完全緩解（nCR）6 %，VGPR 13 %，PR 29%；多次複發患者中，ORR達55 %，其sCR率為5 %，nCR率為5 %，VGPR率為10 %、PR率為34%；高危患者的ORR達33 %，其VGPR率為11 %，PR率為22 %。有反應患者的中位持續反應時間為8.8個月，VGPR以上患者的中位持續反應時間為10.7個月。
GSK2857916：一種單克隆抗體-藥物結合物，通過ADCC發揮阻斷MM細胞生長和存活的作用。近期臨床數據提示該葯耐受性良好，不良反應易於處理，高劑量顯示出較好的臨床療效。
panobinostat（PAN）：一種口服的泛去乙醯化酶抑製劑，最近更新的PAN聯合CFZ治療RRMM患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果提示，ORR達82 %，CR或nCR率達6 %，VGPR率達30 %，PR率47 %，MR率6%。中位隨訪19.6個月（3.8~ 28個月），中位PFS時間為9.69個月，中位TTP時間和中位OS時間分別為13.5、24.7個月，PAN＋聯合CFZ方案再次顯示了其良好的安全性和較高的有效性。
selinexor：2015年1月該葯獲得美國FDA批准成為治療MM的孤兒葯。近期的selinexor聯合地塞米松（SD）方案在RRMM患者Ⅱ期臨床試驗數據顯示，ORR為21 %，其中VGPR佔5%，中位OS時間9.3個月，中位PFS時間2.1個月，該口服給藥方案在高危及RRMM患者中顯示出一定的療效。

5、CAR-T治療