一文縱覽│複發難治性骨髓瘤的靶向治療藥物

來源：醫脈通血液科

多發性骨髓瘤（MM）是漿細胞惡性增殖性疾病。骨髓中克隆性漿細胞異常增生，並分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），導致相關器官及組織損傷（ROTI），常見臨床表現為骨病、貧血、腎功能不全及感染。

MM傳統治療採用藥物聯合化療，一些新葯如硼替佐米、來那度胺的臨床應用，極大地提高了MM患者的療效，但由於骨髓瘤的異質性，極易產生複發耐葯，且難治複發患者疾病進展迅速、生存期短、預后極差。本文主要對複發難治性MM（RRMM）的靶向治療進展進行綜述。

免疫調節劑

1沙利度胺

沙利度胺是一種較早應用於RRMM的免疫調節劑，其機制是通過激活caspase8途徑誘導細胞凋亡、影響細胞因子信號轉導、抗新血管生成等作用靶向殺傷骨髓瘤細胞。國內外大量數據顯示沙利度胺單葯治療RRMM，有30%的患者可獲得部分緩解（PR），1年總生存（OS）率為60%。當然，沙利度胺與傳統化療藥物相結合治療RRMM也有很好的緩解率，如沙利度胺聯合地塞米松治療可使RRMM患者總體反應率（ORR）高達63.5%，而脂質體多柔比星的加入使RRMM患者的ORR達92 %，接近完全緩解（nCR）率30%，但其血液系統毒性及感染的發生率也相應升高。

沙利度胺常見的不良反應有頭暈、噁心、嗜睡、皮疹、便秘、致畸作用、周圍性神經炎等，在聯合治療中可有血液系統毒性、感染、深靜脈血栓，必要時需對症治療。Sharma等回顧性研究了12例RRMM患者長期服用沙利度胺的安全性及不良反應，中位治療時間為47個月，結果顯示便秘和嗜睡是最常見的不良反應，1例患者出現下肢深靜脈血栓（抗凝治療后好轉），其他不良反應包括感染、皮疹，但無死亡，因此，我們認為RRMM患者長期服用沙利度胺是安全、可行的。

2來那度胺

來那度胺在結構上與沙利度胺相似，可直接作用於細胞周期，通過影響調控因子的表達來誘導細胞凋亡，主要的不良反應包括骨髓抑制、乏力、深靜脈血栓，但與沙利度胺相比，周圍神經病變及嗜睡幾乎未曾觀察到。美國國立綜合癌症網路（NCCN）MM臨床實踐指南推薦來那度胺/地塞米松為RRMM挽救治療方案之一。Dimopoulos等對兩大隨機Ⅲ期臨床試驗進行分析，該試驗納入700例RRMM患者，隨機接受來那度胺+地塞米松、地塞米松+安慰劑治療，結果提示來那度胺組與安慰劑組相比，其OS率、完全緩解（CR）率、疾病進展時間、緩解持續時間均明顯改善。

對於其安全性及有效性，有學者回顧性分析了2007年3月至2011年3月已接受來那度胺聯合地塞米松治療的67例RRMM患者，結果提示這些患者中位OS時間為33.2個月，且接受來那度胺前的治療（如傳統方案、自體或異體幹細胞移植）對OS無明顯影響。其主要的非血液系統毒性為感染、血栓事件。

3泊馬度胺

泊馬度胺是第二代免疫調節劑，具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導凋亡、抗血管生成及免疫調節的作用。與第一代免疫調節劑相比，泊馬度胺具有更強的抗腫瘤活性。其最佳起始劑量為4mg/d，口服21 d，以28d為1個治療周期，與地塞米松聯合具有協同作用。目前已有多個國家批准將該方案應用於至少接受過兩種治療藥物（包括來那度胺和硼替佐米）、對治療無應答和末次治療后60d內進展的MM患者。對於RRMM患者，與聯合大劑量地塞米松及單用泊馬度胺相比，泊馬度胺聯合小劑量地塞米松明顯改善了患者的無進展生存（PFS）、OS及疾病進展時間，是一種安全有效的治療方案。其最常見的不良反應為3~4級骨髓抑制。

蛋白酶體抑製劑

1硼替佐米

硼替佐米是首個應用於臨床治療的蛋白酶體抑製劑，其可特異性抑制蛋白酶體的活性，抑制與細胞增殖相關基因的表達，減少白細胞介素6（IL-6）等骨髓瘤細胞生長因子的分泌和黏附因子的表達，最終導致腫瘤細胞凋亡。該葯已被美國食品與藥品監督管理局（FDA）批准應用於RRMM患者，研究顯示以硼替佐米為基礎的聯合化療方案ORR可達65%以上，中位PFS及中位OS時間分別為14個月和57個月，4年OS率為67 %。33.1 %患者未觀察到藥物毒性，35.9%患者出現了3~4級的不良反應，包括神經毒性、中性粒細胞減少、血小板減少及感染。

因此，以硼替佐米為基礎的聯合方案在RRMM患者挽救性治療中具有良好的安全性及耐受性。同樣，硼替佐米聯合地塞米松方案在治療老年複發難治患者中也取得了顯著療效，其中11.0%患者達CR，12.5%患者達非常好的部分緩解（VGPR）。最常見的不良反應為血小板減少、貧血、神經病變、胃腸道併發症、腎衰竭及感染。

2卡非佐米

卡非佐米是新一代的蛋白酶體抑製劑，屬於不可逆蛋白酶體抑製劑，通過泛素-蛋白酶體途徑產生持續的蛋白酶體抑制作用。目前卡非佐米已被阿根廷、以色列、墨西哥及美國批准用於RRMM患者。在一個多中心Ⅱ期臨床試驗中，納入46例RRMM患者，包括已接受硼替佐米、免疫調節劑治療后複發的患者，給藥方式：卡非佐米20mg/m2（第1、2、8、9、15、16天），每28 d為1個周期，連續12個周期，結果顯示ORR為16.7%，臨床獲益率（CBR）為23.8 %。

近年有研究者對卡非佐米、泊馬度胺聯合地塞米松（CPD）方案進行研究，共32例RRMM患者接受了治療，結果顯示CPD方案具有良好的耐受性和抗腫瘤活性。Siegel等分析了單用卡非佐米的526例患者的安全性，最常見的不良反應包括疲勞、貧血、噁心，且無明顯骨髓抑制，中性粒細胞減少性發熱的發生率僅1.1%。與硼替佐米相比，周圍神經病變的發生率較低，因不良反應停葯或減量的發生率也較低。因此，我們認為卡非佐米作為一種治療RRMM患者的新葯，有很好的發展前景。

3其他蛋白酶體抑製劑

ixazomib是第一種口服蛋白酶體抑製劑。在Ⅰ期試驗中，60例RRMM患者接受了單葯ixazomib 0.24~2.23mg/m2（第1、4、8、11天，21 d為1個周期）的治療，結果顯示55例患者中15 %取得了PR或好轉，76%患者疾病趨於穩定，常見不良反應為血小板減少、腹瀉、噁心、乏力、嘔吐、周圍神經病變。此外，另一種口服生物製劑oprozomib能抑制20S蛋白酶體β5/LMP7的CTL活性，目前該藥物正在進一步研究中。

組蛋白去乙醯化酶抑製劑（HDACI）

目前一些體外研究證實，HDACI可通過提高細胞內組蛋白的乙醯化程度及p21等基因的表達等途徑，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞分化和（或）凋亡來影響骨髓瘤細胞的生存。帕比司他作為一種口服生物製劑，能通過調節基因表達和蛋白質代謝來發揮抗骨髓瘤活性。在一項多中心Ⅲ期臨床試驗中，納入768例RRMM患者，隨機接受帕比司他或安慰劑聯合硼替佐米、地塞米松治療，結果顯示帕比司他組中位PFS時間明顯長於安慰劑組，分別為12.0個月和8.1個月，同樣，帕比司他組表現出更好的OS時間、ORR、CR率和nCR率。

基於這項試驗，該葯在2015年2月被美國FDA批准可聯合硼替佐米和地塞米松用於既往至少接受2種方案治療失敗的MM患者，其是首個用於治療MM的HDACI。其常見不良反應為血小板減少、白細胞減少、腹瀉、乏力或疲勞。rocilinostat（ACY-1215）是一種選擇性HDAC6抑製劑，易被腫瘤細胞吸收，且與硼替佐米聯用時具有抗骨髓瘤活性，目前該葯正在研究中。

單克隆抗體

1elotuzumab

CS1是一種細胞表面糖蛋白，高度表達於骨髓瘤細胞表面，但不存在於其他組織細胞和造血幹細胞表面，而elotuzumab是靶向作用於CS1的人源化IgG1型單克隆抗體，通過靶向作用於SLAMF7來激活自然殺傷（NK）細胞，達到殺傷骨髓瘤細胞的目的，而對正常組織細胞不造成影響。目前elotuzumab仍處於研發階段，在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中已取得了較為滿意的療效，在一項Ⅲ期臨床試驗中，有646例患者隨機接受elotuzumab聯合來那度胺、地塞米松（elotuzumab組）或單獨來那度胺+地塞米松（對照組）治療。結果顯示elotuzumab組與對照組的1年PFS率分別為68%和57 %，2年的PFS率分別為41 %和27%，中位PFS時間分別為19.4個月和14.9個月。而elotuzumab組的ORR為79 %，對照組為66%，差異具有統計學意義。因此，接受elotuzuma聯合來那度胺、地塞米松治療的RRMM患者疾病進展或死亡的風險可降低30%。其常見不良反應為淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、疲勞和肺炎。

2daratumumab

骨髓瘤細胞均表達CD38。daratumumab是一種新型的IgG1k抗體，能夠特異性結合MM細胞表面的CD38分子，發揮廣譜抗腫瘤活性。在Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗中已證實，daratumumab能明顯降低血清M蛋白及骨髓漿細胞的比例。在Ⅱ期試驗階段，30例患者接受daratumumab8 mg/kg，每周一次治療，42例患者16 mg/kg，每月2次治療，連續用藥24個月。16 mg組ORR為36%，其中15例達到PR以上的緩解，包括2例CR和2例VGCR；而8 mg組的ORR為10 %，其中3例達PR。16mg組中位PFS時間為56個月，且有65%患者1年內疾病無進展。常見不良反應為肺炎和血小板減少。因此，單葯應用於RRMM患者的daratumumab具有可靠的安全性和有效性。

3siltuximab

IL-6是MM細胞生長和生存的關鍵性細胞因子，siltuximab是一種嵌合型的IL-6單克隆抗體。體外實驗研究表明，siltuximab可增強硼替佐米及糖皮質激素的抗骨髓瘤效應。國外進行了一項隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗，分為siltuximab+硼替佐米（siltuximab組）、安慰劑+硼替佐米（安慰劑組）兩組，共281例RRMM患者被隨機分入這兩組。結果顯示siltuximab組中位PFS時間、OS率、CR率、中位OS時間，與安慰劑組相比，差異無統計學意義。因此siltuximab的加入並不能改善RRMM患者的PFS或OS。但Orlowski等在試驗中觀察到siltuximab組中C反應蛋白持續抑制，提示siltuximab對腫瘤具有抑制作用，且不影響硼替佐米葯代動力學。

4dacetuzumab

CD40屬於腫瘤壞死因子受體超家族，在B細胞和原代MM細胞表達，參與細胞的增殖和遷移。dacetuzumab是一種人源化的CD40單克隆抗體，通過阻斷抗原與抗體結合，發揮抗B細胞來源血液腫瘤的作用。體外實驗證實dacetuzumab可誘導骨髓瘤細胞凋亡，體內試驗表明dacetuzumab與其他單克隆抗體合用具有較強的抗腫瘤效應，在MM治療方面仍處於Ⅰ期研究階段。

熱休克蛋白抑製劑

熱休克蛋白90（HSP90）是一種高度保守的分子伴侶，能通過調節客戶蛋白的穩定性、激活細胞內因子，在致癌信號轉導、血管新生、抗凋亡等方面發揮重要作用。而MM細胞中熱休克蛋白（HSP）表達水平升高，與MM細胞耐葯有關。選擇性HSP90抑製劑具有抑制MM細胞增殖和誘導MM細胞凋亡的作用。tanespimycin是一種HSP90的靶向抑製劑，通過細胞內泛素化蛋白的累積而與硼替佐米發揮協同抗腫瘤作用。在這項Ⅱ期試驗中，研究者將劑量調整為tanespimycin340 mg/m2，硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天給葯，每21d為1個給葯周期，63例RRMM患者完成了該項試驗。結果顯示患者對聯合用藥均有良好的耐受性，極少數患者出現了中性粒細胞減少、便秘、厭食。在這些受試者中，2例CR，8例PR。該研究證實，對於治療RRMM患者，tanespimycin是一種很有前景的藥物。

其他靶向治療藥物

1依維莫司

依維莫司是口服的雷帕黴素靶蛋白抑製劑，通過影響內皮細胞中的血管源性途徑信號轉導，改變細胞分裂進程及抑制血管發生來影響腫瘤生長，現作為免疫抑製劑已被批准應用於心臟及腎臟移植患者中。近年來研究者發現該葯具有抗骨髓瘤活性，尤其對於RRMM患者具有可行性。由於依維莫司與來那度胺具有協同作用，有研究者開展了一項依維莫司聯合來那度胺治療RRMM患者的Ⅰ期臨床試驗。納入26例患者，最大耐受劑量為依維莫司5mg/d、來那度胺15 mg/d，連續口服21 d，以28 d為1個周期。結果表明ORR為65%，包括1例CR及4例PR，中位PFS時間為5.5個月，中位OS時間為29.5個月，而劑量限制性毒性為中性粒細胞減少及血小板減少。研究者認為將來依維莫司可作為RRMM患者治療方案的一種新選擇。

2苯達莫司汀

苯達莫司汀是一種烷化劑，單葯或與其他化療藥物聯合用於治療淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、漿細胞腫瘤等多種血液系統疾病。在合併有腎功能不全的RRMM患者中，苯達莫司汀具有較好的耐受性，輕中度腎損害患者的中位PFS和OS明顯優於透析患者。而對於骨髓移植后複發的骨髓瘤患者，苯達莫司汀聯合美法侖被用作移植預處理方案。

3palbociclib

palbociclib是首個化學合成的細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4和CDK6的選擇性抑製劑，被美國FDA批准應用於乳腺癌患者。在一項1/2期的研究中，Niesvizky等將其與硼替佐米、地塞米松聯合用於治療RRMM患者，證實其具有較強的抗骨髓瘤活性，44%患者疾病穩定，目前palbociclib仍處於研究階段。

結語

RRMM目前仍是一種無法治癒的疾病，尤其是老年患者。近幾年對發病機制的研究，新的靶向針對發病機製藥物的出現，使RRMM患者緩解率、無病生存期明顯改善。以新葯為基礎的多葯聯合治療RRMM患者獲得較好的治療效果，將是一個新的發展趨勢及研究熱點。

參考文獻

白血病·淋巴瘤, 2017,26(07): 436-440