腫瘤免疫治療橫空出世,癌症患者到底怎麼選?

對於中晚期腫瘤患者而言,無論是自身不願化療還是已「走投無路」,總之免疫治療的橫空出世為這些患者帶來了新的希望和生命的曙光!我們知道選擇靶向治療的患者要有相應的靶點(基因突變),隨著腫瘤藥物和技術不斷的研發,免疫治療方案愈來愈多,那麼腫瘤患者應該如何正確選擇才能「對症下藥」?

首先來科普一下【免疫治療】

免疫治療包括免疫細胞的治療和藥物的治療,免疫細胞的治療是指把病人的細胞從血裡面分離出來,在體外用一些細胞因子,使它變成一種殺傷細胞,再回輸到血液中去,這種殺傷細胞可以識別腫瘤細胞進行殺傷。

還有一種給病人直接用一些免疫製劑,像干擾素還有白介素Ⅱ等等,都叫免疫治療。免疫治療指的是刺激人體自身免疫系統來抵抗癌症的治療方法。免疫系統是人體抵抗疾病的自身的防衛系統。免疫療法也叫做生物反應修正劑(biologic response modifiers)或生物療法。

部分腫瘤專家把免疫療法作為治療癌症的第四種方法,其餘的三種方法便是傳統的是手術、放療、化療。針對腫瘤患者的癌種和病情,有時選擇免疫療法單獨使用,但是大多數情況是選擇聯合治療。自80年代初,隨著細胞生物學、分子生物學及生物工程技術的迅速發展,免疫治療在腫瘤界取得了重大的突破。

人類抗癌武器:免疫療法

人體的免疫系統就是一個「衛士」,隨時保護著我們,不讓外來的微生物侵犯人類的身體。

另外人體的免疫系統也像一個「清潔工」,不斷的清楚人類機體的死亡的細胞、細胞碎片以及一些沒有死亡的細胞(這些細胞是正常衰老的但並未死亡)。就是因為這些本該死亡的細胞殘留在體內,在內因或者外因的刺激下變得越來越「狡猾」,不被免疫系統發現並清除,於是就肆無忌憚的複製增殖,形成一顆令人厭惡的腫瘤!

如果能在這個腫瘤遷移、擴散前及時發現並切除掉,那麼患者就有可能被治癒。這就是我們一直強調及時發現癌症並及時治療的原因,但是癌症早期癥狀往往不是很明顯,患者很容易忽視。最後導致這些細胞迅速進入血循環或者淋巴循環,在人類身體的一些部位「生根發芽」,形成轉移病灶。為此,人類一直在努力研究,不斷的為免疫系統研發更加有力的抗癌武器,希望免疫系統能夠全副武裝克服腫瘤細胞!

腫瘤患者應該選擇哪種免疫治療方案,首先要知道目前為止有哪些免疫療法。

①免疫檢查點抑製劑

研究者們發現免疫逃逸機制中非常重要的一個環節就是免疫檢查點。人類體內中有很多不同的細胞,免疫細胞會很嚴格的檢查人類全身的細胞,如若發現「壞細胞」就立即開啟消滅模式。但是腫瘤細胞非常狡猾,想盡辦法偽裝自己來逃過排查,最終導致許多免疫細胞進入腫瘤病灶,難以識別腫瘤細胞。除了腫瘤,多種慢性感染性病毒(如乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒等)也是利用這種策略來逃過免疫系統的檢查。

話說到此,相信大家也猜到了免疫檢點抑製劑的作用,即利用抗體類藥物來尋找「披著羊皮的狼」( 腫瘤細胞),並撕掉腫瘤細胞的偽裝衣,這樣免疫系統就可以重新識別並且殺死癌細胞。

腫瘤患者最熟悉的大概就是CTLA-4抑製劑和PD-1抑製劑兩種。因為這兩種抑製劑最先應用於臨床治療,而且臨床試驗結果可喜,基於此項臨床試驗效果,美國FDA批准免疫檢查點抑製劑的一系列的適應證,如下圖:

這些免疫檢點抑製劑治療療效顯著,得到了廣泛的認可。在霍奇金淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、默克細胞癌、頭頸鱗癌、腎癌、DNA錯配修復損傷的實體腫瘤中都取得了良好的效果。抗體類免疫檢查點抑製劑療效穩定、適應證廣和價格親民的特點。

免疫檢點抑製劑治療的抗原提成過程是依賴於患者本身免疫系統,參與到腫瘤殺傷過程的T細胞所針對的抗原範圍更廣。其他免疫檢查點的各種其他信號分子正在進一步深究,作用於TIM-3、LAG3、GITR、CD137、CD27等新靶點的藥物也是值得大家期待的,目前已經開始研發並進入臨床試驗階段了,希望會有可喜的研究結果,讓我們拭目以待。

免疫激動劑

利用免疫系統對抗腫瘤是科學家們重大的發現,也是從那時開始就沒有放棄免疫激動劑的研發。之後研究們還進行了體外擴增免疫細胞再人工激活的激進嘗試(例如CIK療法類)。但研究結果證實單純的免疫激活,是難以發揮實質性治療效果的。

研究者們在ASCO2017年會上公布了免疫激動劑的研究成果。IDO抑製劑Epacadostat、OX40激動劑MEDI0562 、GITR激動劑、IL-2通路激動劑NKTR-214與PD-1/PD-L1抑製劑聯用等,都表現出非常樂觀的效果,其中療效最為顯著就是IDO抑製劑。

Epacadostat聯合Opdivo治療頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤,治療結果顯示疾病控制率高達到70%和64%-100%。Epacadostat聯合Keytruda治療非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌和頭頸部鱗狀細胞癌,疾病控制率分別為:60%、57%、50%、62%。

免疫治療最好的幫手——免疫激動劑

腫瘤細胞是非常狡猾的,不斷的逃離線體自身免疫的識別。而單一的治療方法難以應對,所以免疫治療的多種方法綜合使用必然受歡迎,免疫激動劑就成為免疫治療的最強幫手之一。腫瘤患者合理選擇免疫激動劑來配合其他免疫治療,會達到意想不到的效果,現在只希望該類藥物能夠儘快通過審批,為廣大患者帶來福音!

腫瘤疫苗:

腫瘤疫苗的概念非常廣泛:能夠預防、治療腫瘤的疫苗形式的藥品,就都可以稱為腫瘤疫苗。其中大家最熟悉的疫苗就是去年被CFDA引入國內的預防宮頸癌的HPV疫苗。其他還有一些腫瘤相關抗原的多肽類疫苗和DNA疫苗。腫瘤疫苗也多指DC疫苗,這種技術屬於一種細胞治療技術。

DC疫苗

了解DC疫苗前,我們先來看看什麼是DC細胞?DC細胞是最強的抗原呈遞細胞,具有重要的作用和強大的功能。DC細胞攝取的抗原進行加工后,再呈遞給T細胞,此時T細胞才能抓獲腫瘤細胞。

但是就像我們之前說的,腫瘤細胞非常狡猾,會在抗原攝取和呈遞過程中再次偽裝自己,防止T細胞識別。為此科學家將腫瘤患者的DC細胞從血液中分離出來,在體外培養的條件下,用腫瘤的抗原和激活劑刺激DC細胞,人為地使它們認識這些抗原,再將這些DC細胞回輸到患者體內,這樣T細胞重新識別腫瘤的概率就增加不少。

目前,美國FDA批准上市的DC疫苗只用於治療無癥狀或輕微癥狀的轉移性去勢抵抗性前列腺癌的Sipuleucel-T一種。

價格不菲:在2010年獲FDA審批通過的時候售價就高達9.3萬美元,相關報道稱:在2014年,DC疫苗的價格已經超過10萬美元,或許這對於普通的老百姓就是一個天價。此外,其他基於DC疫苗技術治療各類腫瘤的新產品也在努力的不斷研發,希望儘快上市,價格親民,讓更多的人受益。另外分享一個消息:DC細胞的發現者榮獲2011年諾貝爾生理學或醫學獎,迄今為止,這是諾貝爾獎唯一一次頒獎給逝世者。

CAR-T/TCR-T

CAR-T和TCR-T從原理以及操等方面都很相似。CAR-T和TCR-T方法需要提取腫瘤患者血液中的T細胞,然後進行體外的人工基因編輯,使得這些原本識別其他抗原的T細胞依賴導入的基因而識別目標腫瘤的表面抗原。

目前CAR-T已經完成很多令人滿意的臨床試驗,其中值得一提是使用導入識別CD19/CD20的融合CD3-ξ基因的T細胞,其用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤,治療后的效果非常不錯,有效率高達80%-90%。

諾華在ASCO 2017年會上公布了CTL-119治療方法的初步臨床結果。數據顯示這些患者在經過3個月的治療后,有9位患者可評估:8位患者治療后經檢查骨髓,並沒有查到慢性淋巴細胞白血病的徵象,更令人驚喜的是其中1位患者達到部分緩解。

諾華基於療效顯著的臨床試驗結果,已向美國FDA提交CAR-T方法CTL-019治療兒童及青少年複發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的申請。希望能通過審核,為更多的患者帶來一線希望!

前提條件:CAR-T的顯著療效前提條件必須是腫瘤相關表面抗原明確,已經設計出成熟、結合能力強的融合CD3-ξ基因。但是需要明確的是目前這種方法回輸的T細胞只是對骨髓瘤、淋巴瘤等血液源性腫瘤有效果,而無法有效作用於實體瘤。

CAR-T/TCR-T技術有望應用於實體瘤治療

研究者們不會因為其適應證範圍有限或者不良反應而停滯不前。CAR-T/TCR-T技術賦予效應T細胞的強大能力,仍然是研究者們所看好的,事實上CAR-T/TCR-T利用CAR-T細胞攜帶殺傷藥物,以精準靶向癌細胞,此外導入兩種或兩種以上的表面識別融合蛋白,可以增加精準性。其次利用基因敲除技術或RNA干擾技術,阻斷待回輸T細胞的免疫抑制通路,可以應對實體瘤中免疫抑制微環境。

相信隨著基因編輯技術的進步和與其他藥物聯用的綜合治療方法的開發,CAR-T/TCR-T技術作用於實體瘤治療,並成為腫瘤治療的有力手段也不是沒有希望。CAR-T/TCR-T適應證範圍內有著超高的緩解率,其對於血液性腫瘤的患者不失為一種選擇。

以上是吉利德康為大家總結的多種免疫治療的相關內容,其實每種免疫治療的核心思路是一樣的,都在想盡辦法去激活效應T細胞或天然殺傷細胞。得到美國FDA認可的免疫療法包括:卡介苗(BCG)、細胞因子α型干擾素和2型白細胞間介素,以及針對淋巴瘤的單克隆抗體和針對晚期或轉移性乳癌的單克隆抗體。

除此之外,還有許多其它的免疫療法的結果也不錯,現正在進行第Ⅰ階段、第Ⅱ階段和第Ⅲ階段的臨床試驗,期待會有好的成果,為更多的癌症患者帶來福音!免疫治療雖然有顯著的療效,但是還要提醒廣大腫瘤患者,一定要在正規醫院、有豐富經驗的醫生指導/監護下用藥。吉利德康一直都有更新關於美國FDA批准上市(認可)的免疫治療相關內容,歡迎大家閱讀。


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