試驗藥物簡介

Avelumab (MSB0010718C)是默克研發的抗PDL-1單克隆抗體，FDA於2017年3月份批准其用於治療一種叫做默克細胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。

本試驗的適應症是實體瘤（劑量遞增期）、食管鱗癌（劑量擴展期）。

試驗目的

Avelumab (MSB0010718C)是默克研發的抗PDL-1單克隆抗體，FDA於2017年3月份批准其用於治療一種叫做默克細胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。

本試驗的適應症是實體瘤（劑量遞增期）、食管鱗癌（劑量擴展期）

試驗設計

試驗分類：葯代動力學/藥效動力學試驗

試驗分期：I期

設計類型：單臂試驗

隨機化：非隨機化

盲法：開放

試驗範圍：國內試驗

試驗人數：74人

入選標準

1簽署書面知情同意。

2年齡≥18歲的中國男性或女性受試者。

3近期獲得的、適合評價MSI表型/TMB和PD-L1表達的含腫瘤組織（來自6個月內非放射區域的活檢標本）的經福爾馬林固定、石蠟包埋組織塊，或至少12張未染色腫瘤組織玻片（1周內製備）。

4組織學或細胞學證實的局部晚期不可切除或轉移性實體腫瘤，無標準治療，或標準治療失敗。

5進入研究時ECOG體能狀態評分0或1分。

6預計壽命至少3個月。

7至少有1個符合RECIST 1.1標準判斷的可測量病灶用於療效評價。注:既往放療區域病灶為不可測量病灶，除非放療以後有明確記錄證明病灶進展。

8適當的造血功能:白細胞計數≥3×109/L；絕對中性粒細胞計數≥1.5×109/L；淋巴細胞計數≥0.5×109/L；血小板計數≥100×109/L；血紅蛋白≥90 g/L（可以是輸血之後）

9適當的肝功能:總膽紅素≤1.5×正常值上限(ULN)；天冬氨酸轉移酶(AST)≤2.5×ULN；丙氨酸轉氨酶(ALT)≤2.5×ULN

10適當的腎功能:根據Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率≥50 mL/min

11有生育能力的女性在臨床篩選期妊娠試驗陰性。本研究有生育能力的女性定義為:「所有青春期后的女性，但年齡相關的自然（自發）絕經連續≥12個月且卵泡刺激素（FSH）升高> 40 mIU/mL、或接受過手術絕育、或無性生活的女性除外」。

12有生育能力的男性或女性必須採用高效避孕措施（即避孕方法的失敗率小於1%每年)。

排除標準

1既往接受過任何抗體或針對T細胞輔助調節蛋白（免疫檢查點），例如PD-1和PD-L1、細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）、4-1BB、LAG-3、TIM-3或抗-CD127等阻斷劑的藥物治療。既往腫瘤疫苗治療可接受。

2同時接受另一種抗腫瘤治療（例如，細胞減滅治療，放療[除了骨的姑息性放療*和淺表病灶的放療以外]，免疫治療，或除了促紅素以外的細胞因子治療）。不允許研究藥品首次給葯前28天以及研究過程中進行覆蓋30%以上骨髓區域的放療。

3 Avelumab首次給葯前28天內實施了診斷性活檢以外的大手術，和/或avelumab給葯前28天內受試者尚未從手術中完全恢復。

4同時使用禁忌葯。

5快速疾病進展（例如溶瘤綜合征）。

6有活動性腦轉移的受試者，符合以下標準的受試者除外:曾接受局部腦轉移灶治療，治療后至少4周無進展，不需要甾體類激素維持治療，且無局部腦轉移灶引起的進行性神經系統癥狀（腦轉移灶治療后的後遺症可以接受）

7本研究以外的既往惡性疾病，但除了以下情況之外：宮頸原位癌、已充分治療的皮膚非黑色素瘤腫瘤、或其他惡性腫瘤至少5年前接受手術和/或放療且此後無複發證據。

8開始avelumab治療之前28天內使用過其他研究藥品，或其他研究藥品的使用距離avelumab開始治療的時間小於該藥品的1個給葯周期（以時間更短者為準）

9既往實體器官或骨髓移植史。

10嚴重的急慢性感染，例如：未控制的急性感染；既往人免疫缺陷病毒（HIV）檢測陽性，或既往診斷獲得性免疫缺陷綜合征。HIV感染狀態不明的受試者需進行HIV病毒檢測並可能需要提供知情同意書。如果HIV感染狀態不明但不同意檢測HIV的受試者不能入選本研究；臨床篩選時乙肝病毒（HBV）表面抗原陽性，和/或確定丙肝病毒（HCV）RNA檢測陽性（如果抗HCV抗體陽性，在臨床篩選期需進行HCV-RNA檢測）

11受試者存在免疫刺激藥物治療后可能惡化的活動性自身免疫性疾病，除了以下情況之外：I型糖尿病、白癜風、銀屑病、甲狀腺功能低下或亢進且不需要免疫抑製劑治療的受試者；因任何原因接受免疫抑製劑（例如甾體類激素）的受試者需在avelumab開始給葯前逐步停用此類藥物（腎上腺功能不足者除外，此類受試者可以按照生理替代劑量繼續使用皮質類固醇，其劑量相當於每日≤10mg強的松）。應排除不允許逐步停用免疫抑製劑的受試者。可接受系統暴露量低的其他甾體類激素使用情況（外用、經鼻、經眼或吸入）。

12既往或正在使用全身用甾體類激素治療急性過敏，除非預計甾體類激素的給葯在14天內完成，或14天後的每日用量≤10 mg強的松或其他等量激素。

13既往對單克隆抗體的重度超敏反應（NCI-CTCAE 4.03版≥3級），任何過敏史，或哮喘未控制（如≥3個哮喘特徵，即部分控制哮喘或未控制哮喘）。

14與既往治療（包括任何既往的研究性藥物）相關的NCI-CTCAE 4.03版2級或2級以上持續毒性（除了< 3級的神經病變和任何級別的脫髮以外）。

15神經病變≥3級。

16妊娠或哺乳。

17酒精或藥物濫用。

18既往不能控制的併發症，包括但不局限於：標準治療后仍不能控制的高血壓（未穩定至150/90 mmHg或以下），或不能控制的活動性感染，或不能控制的糖尿病（例如，糖化血紅蛋白≥8%)。

19有臨床意義（活動性）的心血管疾病：腦血管意外/卒中（入組前6個月內）；心肌梗死（入組前6個月內）、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭（紐約心臟學會分級≥II）或需要藥物治療的嚴重心律失常（包括根據Fridericia方法矯正的QT間期延長超過470 msec、安裝起搏器、既往診斷為先天性長QT綜合征）。

20研究者判斷可能會影響受試者對avelumab耐受性的其他所有嚴重疾病（如炎性腸病、結腸炎、肺炎及纖維化）。

21任何可能妨礙知情同意理解或演示，或導致不依從方案的精神疾病。

22 Avelumab首次給葯前28天內以及研究過程中接種疫苗，除了滅活疫苗（例如滅活的流感疫苗）以外。

23受試者無法律行為能力或法律行為能力受限。

研究者信息