癌症治療出現抗性是為什麼？

【研究人員揭開了腫瘤對放療有抗性的新機制】路德維希癌症研究（Ludwig CancerResearch）發現了腫瘤發展為抵抗放射療法的關鍵機制，並展示了如何用目前正在開發的藥物克服這種抵抗。該發現解決了一個長期的挑戰：多達40％的大腫瘤對放療產生耐藥性，使治療顯著複雜化。克服這種阻力可能會對治療腫瘤有很大的幫助，尤其是那些對患者造成嚴重不適的疾病，抵抗其他治療方式或不能手術切除的腫瘤。

RalphWeichselbaum說：「有一段時間以來，放射線會引起炎症，而且我們在之前的研究中已經證明，它是通過被稱為干擾素基因刺激因子或STING的細胞中的分子感測器來實現的。他是芝加哥路德維希中心的負責人，他和UT西南醫學中心的楊新新一起進行了這項研究。「然而，輻射有一個陰暗的一面：它引起良好的炎症-在受輻射的腫瘤中對癌細胞產生免疫攻擊 -它會導致一種不良的炎症，抑制免疫反應。

STING檢測細胞內的DNA片段，高能輻射對染色體造成的破壞產生的片段。在之前的研究中，Weichselbaum，Fu及其同事指出，STING將這種片段的檢測與免疫因素（稱為1型干擾素）的產生聯繫起來。這些因素最終促進殺傷性T細胞（免疫細胞攻擊病態和癌細胞）的激活，並引起與放療相關的腫瘤的大部分破壞。

研究人員假設，這相同的STING /1型干擾素信號級聯可能也解釋了抗腫瘤發展到擴大放療。他們在本期「自然通訊」雜誌上報道說，事實確實如此。他們發現，免疫抑制是由於長期STING/ 1型干擾素信號傳導引起的被稱為單核細胞骨髓來源的抑制性細胞（M-MDSC）的特定抑制性免疫細胞的流入引起的。

研究人員利用小鼠肺癌和結腸腫瘤模型發現，腫瘤浸潤的M-MDSCs表達一種被稱為CCR2的細胞表面受體，其配體或結合靶標在STING激活後由細胞表達。然後他們表明，對於缺乏CCR2的小鼠，對放療的抵抗力顯著降低。

為了確定這種效應是否可以轉化為臨床實踐，研究人員檢查了是否可以在使用受體抗體表達CCR2的小鼠中複製。他們發現它可以。最值得注意的是，在兩種類型的小鼠中，當放射療法與STING活化藥物和抗CCR2抗體一起遞送時，腫瘤的破壞顯著地被增強。

Weichselbaum說：「我們將這些治療方法結合起來就是刺激免疫系統，同時減輕免疫抑制，並且最有效地改善對放射治療的反應。

製藥公司正在開發用於癌症治療的STING激活藥物，目前正在臨床試驗中結合檢查點阻斷（一種促進T細胞攻擊某些類型的腫瘤的免疫療法）進行評估。同樣，針對CCR2的抗體也正在開發作為潛在的免疫治療劑。目前的研究為將這些實驗藥物聯合用於改善放射治療對多種實體瘤的作用奠定了基礎。

Weichselbaum說：「我們在臨床前研究中發現，如果阻斷這些MDSCs的流入，就可以在很大程度上阻止放射治療的抵抗。「我們目前的研究與放射治療直接相關，但是我們認為這也可能對化療和免疫治療有重要意義。」(楓丹白露207439)