帕金森病11 個非運動癥狀
趙全軍，解放軍306醫院，神經外科，轉發
自主神經功能障礙在帕金森病（PD）中十分常見，且在疾病進程的所有階段均可出現。著名學者 James Parkinson 早在其 1817 年的論文就描述了帕金森病部分自主神經功能障礙的特徵。近年我們對帕金森病的非運動癥狀愈加重視，也逐漸認識到 PD 患者存在包括心血管、消化、泌尿、生殖及體溫調節系統等廣泛的自主神經功能障礙。
近日，來自波蘭俄勒岡健康與科學大學神經科 Pfeiffer 教授在 Seminars in Neurology 雜誌上發表了一篇綜述，總結了 PD 自主神經功能障礙管理的最新進展，讓我們來一起系統學習一下吧。
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心血管系統
PD 可合併多種心血管功能異常。神經源性直立性低血壓（nOH）是最常見的一種，但夜間高血壓、卧位高血壓、非杓型血壓及餐后低血壓也可見到。
PD 患者的心臟去交感神經支配已得到明確證實，臨床實踐中可使用 I123-MIBG 閃爍顯像證實，這對於區別 PD 與 MSA（多系統萎縮）很有價值，因為其在 MSA 中大多正常，而 PD 中大多異常。然而，目前還不清楚這種去交感神經支配是否為血壓異常的原因。
直立性低血壓
對於 PD 的 nOH，目前存在幾種誤解。其一是 nOH 的存在更支持診斷為 MSA，而非 PD。實際上，nOH 存在於大約 30% 的 PD 患者中，但並非所有都表現出明顯的 nOH 的癥狀。另一誤解為 nOH 的發生是源於使用了 PD 藥物，或是 nOH 僅發生於 PD 後期。但多種研究已顯示 nOH 可首次出現於 PD 病程早期。
nOH 最常見的癥狀為站立時頭暈，癥狀可以短暫或輕微，亦可導致暈厥。除此之外，患者還可能出現視物模糊、思維障礙、頭頸肩部疼痛、胸悶氣短、無精打采等表現。合併 nOH 的 PD 患者存在跌倒危險。反覆跌倒，伴或不伴意識喪失的頭暈也可能為其表現之一。還有證據顯示 nOH 還可能增加 PD 患者認知功能障礙的風險。
nOH 的初始治療應包括藥物與非藥物治療兩方面。
治療的第一步是評估患者目前用藥方案，盡量減少或消除藥物對直立性血壓改變的影響。
非藥物治療
保證充足的鹽水攝入；
避免可能增加體溫的活動或環境，例如高強度的鍛煉、熱水浴或桑拿、長時間洗熱水澡或長時曝露於高溫環境等；
減少靜脈充盈的方法可能有效，例如穿戴彈力襪，然而，高至腰部的彈力襪雖然最有效，但舒適性很差，長期應用存在困難；
由於內臟靜脈血管床內儲存了人體總血容量的 20%～30%，使用腹部約束帶也被證明對治療 nOH 具有一定療效，因其更易被患者接受，目前已在臨床應用；
快速喝掉兩杯 8 盎司玻璃杯的冷水（約 450 ml）可使收縮壓增加 20 mmHg 維持 1～2 小時；
「抗壓姿勢」（Countermaneuvers）也可通過增加外周血管的阻力而減少 nOH，這些姿勢包括站立時交叉雙腿並勒緊，或腳尖站立，或收縮臀部肌肉 30 秒並不斷重複；睡眠時頭部抬高約 30 度，可減少清晨起床時發生血壓明顯下降。
當 nOH 非藥物治療方式效果不明顯時可選用藥物治療。
藥物治療
治療方法包括增加血管內血容量或增加血管舒縮張力。
氫化可的松長期用於治療 nOH，常規劑量為 0.1 mg qd 或 bid。其潛在併發症是卧位高血壓，可通過在下午很早的時候服用最後一次藥物來盡量減少夜間時刻的血壓升高風險。更重要的是，氫化可的松可能誘發充血性心力衰竭，在既往有心衰病史的患者中應避免使用；
目前有兩種被批准使用的可增加血管舒縮張力的藥物--米多君與屈西多巴（Droxidopa）；
米多君實際為藥物前體，其代謝物為 α1 受體激動劑，可增加血管阻力。用法為一日一次至三次劑量均可，最大可用至 45 mg/d。由於其存在導致夜間卧位高血壓可能，因此最後一次劑量應當在半下午的時候服用，患者睡眠時也應當抬高頭位。其他潛在藥物副反應為尿瀦留、頭皮癢、其他感覺異常及毛髮豎立；
屈西多巴為目前最新的治療 nOH 藥物，該葯同樣為藥物前體，在體內轉化為去甲腎上腺素，可補充神經元去甲腎上腺素存儲。其作用時間較米多君長（其為 6～8 小時，米多君為 2～4 小時），用法通常是一日三次，第三次劑量也在半下午時服用，每日最大劑量為 1800 mg。與米多君類似，該葯亦可導致卧位高血壓；
除此以外，膽鹼酯酶抑製劑溴吡斯的明亦可減輕 nOH，且不加重卧位高血壓，但其作用相當輕微，並未廣泛應用；
另一些藥物去氨加壓素、奧曲肽、哌醋甲酯及生物鹼育亨賓等可在難治性或特殊情況下考慮使用。
餐后低血壓
餐后低血壓與運動誘發的低血壓均報道過可存在於 PD 患者中，但傾向於在 MSA 患者中更易出現。餐后低血壓可發生於進食后 15 分鐘內，且可持續長達 3 小時。大量碳水化合物為主的食物最易誘發該現象。老年 PD 患者可能尤其易出現餐后低血壓。老年 PD 患者出現便秘、休息時餐前高血壓及直立性低血壓尤其提示可能同時存在餐后低血壓。
非杓型高血壓
正常情況下人體血壓存在有規律的日間波動，清晨稍高，夜間降低，形成杓形。約 25% 的原發性高血壓患者這種杓形規律不明顯。一些研究提示此類「非杓形」可能與心臟或非心臟靶器官損害風險增加相關。一項 40 名 PD 患者的研究顯示，非杓形高血壓可在 88% 的患者中存在。
正常情況下人體血壓存在有規律的日間波動，清晨稍高，夜間降低，形成杓形。約 25% 的原發性高血壓患者這種杓形規律不明顯。一些研究提示此類「非杓形」可能與心臟或非心臟靶器官損害風險增加相關。一項 40 名 PD 患者的研究顯示，非杓形高血壓可在 88% 的患者中存在。
卧位高血壓
除了非杓型高血壓，卧位高血壓是在 PD 中十分常見的另一血壓調節異常。其定義為卧位血壓超過 150/90 mmHg。夜間卧位高血壓也被稱為「夜間高血壓」。研究顯示 34～46% 的 PD 患者存在明顯的卧位高血壓。卧位高血壓可能可增加卒中、心肌梗死及死亡風險。
對於伴日間 nOH 的 PD 患者，是否治療卧位高血壓是一個難題。一些研究者建議優先處理 nOH，接受一定程度的卧位高血壓，這是基於與卧位高血壓相關的潛在風險相比，nOH 導致跌倒或暈厥的突發事件更危險，然而，若卧位高血壓非常高（如收縮壓超過 160～180 mmHg），也應當進行治療。
可首先採用非藥物治療措施如卧位時抬高頭位，若需要使用藥物治療，可選擇在睡前使用單次劑量的血管緊張素轉化酶抑製劑或血管緊張素受體拮抗劑。推薦的治療包括卡托普利 25 mg 或氯沙坦 50 mg。硝化甘油貼片也是另一種選擇，且去除貼片後作用可很快消除，因此也具有較好的實用性。
2
胃腸道功能障礙
自從 James Parkinson 首次描述了 PD 患者的胃腸道功能障礙之後，直到 20 世紀晚期才逐漸得到廣泛認識，具體機制目前上不清楚，Braak 及其同事發現 PD 並非黑質區最先受累，而是橄欖核及迷走神經運動背核最早出現病變，後來研究發現腸道神經系統中存在 α 突觸核蛋白病變，提示 PD 可能實際上源於腸道神經系統，而後通過迷走神經蔓延至中樞神經系統。
近期一些研究發現 PD 患者腸道微生物群改變很明顯，提示 PD 最初可能起源於炎症反應。PD 的胃腸道功能障礙包括體重下降、唾液增多、咽下困難、胃排空障礙、小腸動力障礙、腸蠕動頻率下降與排便困難。
3
體重下降
52% 的 PD 患者存在體重下降，可能在 PD 運動癥狀發生前即比較明顯。PD 患者體重下降的原因不定，可能與能量消耗增加及攝入減少有關。神經化學或激素因子的作用上不清楚。曾有報道行丘腦底核的深部腦刺激術可增加瘦素與生長激素釋放肽水平，從而增加體重。
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唾液過多
幾乎 90% 的晚期 PD 患者都存在明顯的唾液分泌過多，而超過 70% 的患者該現象存在於 PD 全程。新診斷的 PD 患者也有超過四成存在唾液過多。這並非是唾液分泌過多，而是由口咽部活動遲緩導致的，其引起吞咽動作的不協調、不充分及頻率慢。PD 的唾液分泌實際上是減少的。
然而，大多數治療目標是減少唾液產生。服用抗膽鹼能藥物有效，但也可能引起一些不良反應如尿瀦留、便秘、記憶下降。其中甘羅溴銨由於不能通過血腦屏障，可能不會導致認知功能下降。
為了儘可能的減輕膽鹼能藥物相關副反應，臨床上有應用將 1% 阿托品滴眼液口服，用法為一次一滴，每日一次或兩次。若這種簡單的方法無效，可考慮腮腺內注射肉毒素，可減少唾液產生，作用維持數月。
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吞咽困難
30～82% 的 PD 患者存在明顯的主觀吞咽困難。雖然晚期 PD 患者更明顯，但早期即可出現。在口腔水平，舌肌運動及控制障礙可導致食團很難送至咽喉部，可能需要反覆的吞咽動作。咽喉部肌肉的不協調導致誤吸風險較高。PD 患者應當進行一系列吞咽困難的評分來進一步明確誤吸風險。
PD 吞咽困難的治療十分困難。左旋多巴對 PD 的吞咽困難是否有效仍有爭議。通過肌肉切開術或注射肉毒素可能可有效治療環咽肌功能障礙。目前帕金森樣吞咽困難的標準治療方式仍是教導安全的吞咽姿勢與技巧的日常生活方式訓練。聯合呼氣肌力量訓練也可能可改善 PD 患者的吞咽安全性。
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胃排空障礙
PD 患者可能出現藥物源性噁心，但也可能源於胃排空能力受損（即胃癱）。除了噁心，胃癱還可能導致嘔吐、早飽、飯後胃脹及上腹部疼痛。PD 患者發生胃癱的具體流行病學數據尚不清楚，可能可出現於整個 PD 病程。
由於左旋多巴在小腸吸收，胃癱可延遲其吸收，從而改變左旋多巴的藥物動力學。左旋多巴的在胃不滯留不僅僅導致其起效時間延遲，胃粘液層內的芳香族氨基酸脫羧酶還可將滯留的左旋多巴轉化為多巴胺，進而導致藥物無效。
多巴胺拮抗劑胃復安是胃癱的標準治療藥物，但在 PD 患者存在禁忌，因為胃復安可通過血腦屏障進而拮抗腦內多巴胺能遞質。多潘立酮（嗎丁啉）是無法通過血腦屏障的多巴胺拮抗劑，對治療 PD 患者的胃癱有效。然而，近期發現其潛在的心臟毒性，未被美國 FDA 批准使用。
向幽門括約肌處註釋肉毒素被證明可安全有效地改善 PD 患者的胃排空障礙，但還需進一步的研究驗證。還有一系列藥物與非藥物方法可能對治療胃癱有效，今後可能也可用於 PD 患者。
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腸蠕動頻率降低
腸蠕動頻率降低在 20～77% 的 PD 患者中較明顯，目前尚不清楚其是源於腸道神經系統障礙或是中樞神經系統障礙抑或共同機制。便秘為其重要表現，也是 PD 重要的非運動特徵。除此以外，腸扭轉也為易被忽略的嚴重併發症。
PD 患者便秘的治療大致與特發性便秘相同。增加膳食纖維及液體攝入為第一步，可配合使用糞便潤滑劑。第二步可使用滲透性瀉劑，如聚乙二醇、乳果糖及山梨醇。新型促進胃腸動力藥物也可使用，如魯比前列酮。
非藥物治療方法也可治療 PD 相關的便秘。功能磁刺激可減少 PD 患者結腸傳輸時間，腹部按摩也可能有效。特殊的膳食配比也可減輕 PD 患者的便秘。當其他方式均無效時，可使用灌腸治療，很少考慮手術干預。
8
排便障礙
三分之二的 PD 患者經歷過排便障礙，PD 晚期更常見。主要源於肛門直腸肌及盆底肌群的不協調。此類患者可使用糞便潤滑劑使排便更容易，但瀉劑通常無效。左旋多巴可能可改善肛門直腸功能。盆底肌群訓練、生理反射訓練、日常行為方式訓練及骶神經刺激為可能有效的非藥物方式，但在 PD 中尚無確切研究證實。
9
泌尿系功能障礙
27～85% 的 PD 患者存在泌尿系功能障礙，一項 545 名 PD 患者的非運動癥狀調查問卷中，尿急與夜尿為最常見的非運動癥狀。泌尿系癥狀主要包括兩大類：刺激性癥狀如尿急、尿頻、急迫性尿失禁；以及梗阻性癥狀如排尿遲緩、尿流變細、排尿費力及尿不盡。
刺激性癥狀
逼尿肌興奮性過高及膀胱過度收縮可是 PD 患者最常見的泌尿系癥狀，膀胱逼尿肌過早收縮可產生膀胱充盈的感覺，導致尿頻、尿急。PD 患者逼尿肌過度興奮可發生於 45～100% 的 PD 患者，但並非所有患者均產生癥狀。67% 的 PD 患者的尿動力測驗顯示膀胱逼尿肌活動性過高。由於黑質多巴胺神經元缺失，腦幹排尿中樞的失抑制可能是逼尿肌興奮性過高的原因。
抗膽鹼能藥物是治療刺激性膀胱癥狀的主要方法。毒蕈鹼類藥物最好避免在 PD 患者中使用，因其中樞神經系統的抗膽鹼能活性可能導致認知功能障礙。達非那新可能是最適合的用於 PD 患者的抗膽鹼能藥物，因其無法輕易通過血腦屏障且對位於膀胱的 M3 受體具有選擇性作用，但尚缺乏在 PD 患者中的研究。
索利那新也是一種選擇性 M3 受體拮抗劑，曾在 PD 中進行了探索性臨床試驗，發現有一定效果。膀胱鏡引導下逼尿肌肉毒素注射曾被報道可有效治療 PD 患者的逼尿肌過度興奮，但患者數量小。丘腦底核的深部腦刺激術也可以改善下尿路癥狀。
梗阻性癥狀
膀胱排空障礙伴尿等待、尿流變細占 PD 患者泌尿系癥狀的 27%，其可能是由於胖剛逼尿肌興奮性下降所致。括約肌運動磁環導致尿道逼尿肌及盆底肌群放鬆延遲，可導致尿液流出受阻。當出現梗阻性癥狀時，需警惕其他導致膀胱排空障礙的非神經源性病因，如前列腺增生等。
PD 患者梗阻性尿路癥狀的治療常不令人滿意。若存在前列腺增生，可使用α腎上腺素拮抗劑。對於存在盆底肌群放鬆言辭或不完全的患者，皮下注射阿撲嗎啡可顯著提高對盆底肌群的控制。若存在逼尿肌活性減弱，間斷導尿可能是最有效的治療方法。
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性功能障礙
PD 患者的性功能障礙為多方面因素所致，如運動癥狀、年齡、抑鬱狀態、疼痛及其他潛在因素。一項研究顯示，80% 的男性患者及 79% 的女性患者訴存在性行為頻率減少，71% 的女性患者與 44% 男性患者存在性慾降低。79% 的 PD 男患存在勃起與射精障礙。
研究發現 cGMP 特異的磷酸二酯酶 5 型抑製劑西地那非在 PD 男患中安全性及效果較好。然而，西地那非可能會導致直立性低血壓。
性慾過度在衝動控制障礙併發症中常見，後者主要見於使用多巴胺激動劑時，但不適當的性行為也可能發生於 PD 痴獃患者中。
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體溫調節功能障礙
PD 患者的體溫調節障礙的研究很少。PD 患者下丘腦及交感神經節中存在 Lewy 小體提示可能為其功能障礙的病理基礎。
PD 患者可出現體溫敏感，可導致肢體皮膚感覺發冷，冬天尤其明顯，可伴有疼痛及行走困難。血管舒縮反射延遲可能是由周圍自主神經受損所導致的，周圍與中樞自主神經系統功能障礙共同引起肢端皮膚髮涼。PD 患者也可出現皮膚燒灼感，常累及軀幹及肢體近端。
發汗異常也可見於 PD，如軀幹及肢體出汗減少而頭頸部出汗增多。高熱在 PD 中罕見，曾有報道可出現於 PD 藥物突然停葯及左旋多巴吸收障礙時，還有報道可能出現於關期。
PD 體溫調節功能障礙的治療研究較少。首先應避免暴露於極端氣溫條件下，抗膽鹼能藥物可影響發汗，應當避免使用。調整抗帕金森病藥物可能有效。丘腦底核的深部腦刺激手術曾被報道可減少發作性大汗。
總結
PD 的自主神經功能障礙是重要的非運動癥狀，可嚴重影響生活質量。一些自主神經系統癥狀可隨著 PD 經典的運動特徵發展而進展，如便秘；另一些功能障礙可能出現於晚期病程。識別 PD 的自主神經功能障礙非常重要，因為其中一些癥狀是可以有效治療的，能極大地改善 PD 患者的生活質量。