抗高血壓藥物降壓療效和藥物基因組學有關，您知道嗎？

前些日子寫了一篇有關高血壓的科普文章，有網友留言服用氯沙坦3年了血壓控制得很好；而另一位網友則說服用氯沙坦后血壓未見明顯下降，換用其他降壓藥后血壓達標了。為什麼不同高血壓患者服用同一種降壓藥，效果差別這麼大呢？

原來不同個體對於藥物反應的差異性很大，影響因素包括年齡、併發症、營養狀況、遺傳背景、藥物相互作用及環境等，其中遺傳背景的影響尤為重要。藥物進入人體內，經過吸收、轉運、代謝、效應及清除的過程發揮作用，攜帶不同基因型的患者在上述藥物作用過程中可能呈現反應的程度不同，表現為藥物反應性的個體差異。

2007 年，美國FDA 首次批准了採用藥物基因組學檢測方法判斷常用抗凝藥物——華法林的用量及敏感性。目前，美國FDA 已批准在140 余種藥物的藥品標籤中增加藥物基因組信息，用於預測不同基因型患者在應用藥物時的療效和不良反應。藥物基因組學已成為指導臨床個體化用藥、評估嚴重藥物不良反應發生風險的重要工具。通過檢測藥物代謝酶和藥物靶點基因，可指導臨床醫生針對特定患者選擇合適的降壓藥物和給藥劑量，提高降壓藥物治療的有效性和安全性。2017年《高血壓合理用藥指南·第2版》也增加了藥物基因組學內容。

1 代謝酶基因的變異影響藥物代謝

細胞色素P450（CYP）包含大量的與藥物代謝相關的酶，是藥物代謝的主要酶系，如CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 等。這一家族基因的多態性直接關係藥物的代謝。

氯沙坦就是主要依靠CYP2C9代謝成具有降壓的活性產物，發揮降壓療效。CYP2C9 基因的某些位點多態性會影響氯沙坦活性產物的生成，進而影響降壓效果。攜帶CYP2C9*3 等位基因的個體服用氯沙坦后，代謝降低，具有降壓的活性產物生成減少。CYP2C9*1/*3 基因型個體中氯沙坦的降壓作用下降，需適當增加用藥劑量以增強降壓療效。

2 靶點基因的變異影響藥物療效

某些藥物發揮作用的靶點的調控基因會發生變異，對藥物效果產生很大影響，如果效應靶蛋白髮生了變化，很可能對藥物不敏感，影響藥物療效。

普利類是一類常用的降壓藥物，血管緊張素轉換酶（ACE）是普利類的作用靶點。ACE 基因具有多態性，會導致3 種基因型：II、ID及DD。DD 基因型個體血漿ACE 的活性升高，依那普利治療后ACE 活性下降更明顯，無論是降低血壓還是心功能改善程度均優於ID 和II 基因型患者。

受體編碼基因ADRB1 多態性可影響β 受體阻滯劑（如美托洛爾）的療效。純合子高血壓患者應用美托洛爾後，血壓下降程度是雜合子基因型個體的3 倍。

CACNA1C 基因編碼L型鈣通道的其中一個亞基，是地平類的作用靶點。研究表明，CACNA1C基因的某些位點多態性與氨氯地平的降壓效果有關，不同的基因型個體服用氨氯地平后的血壓下降幅度不同。

總之，藥物發揮作用的各個環節都可能因基因變異而表現出明顯的差異性反應。藥物作用的差異表現為藥物動力學和藥效學的差異。目前，降壓藥物種類多樣，大部分臨床醫生制訂治療方案主要根據患者的年齡、體重、高血壓程度、有無併發症等，憑經驗試驗性地選擇藥物種類和劑量。藥物基因組學的應用將從分子水平和微觀層面為用藥提供有效的參考，使之真正做到精準的個性化用藥。