毛囊角化病發病機制研究進展

唐志平 趙恬 羅權 張三泉 張錫寶

作者單位：廣東湛江廣東醫學院（唐志平）； 廣州市皮膚病防治所（趙恬、羅權、張三泉、張錫寶）；廣州醫科大學（趙恬）

毛囊角化病又稱Darier病（DD），除典型皮損外，有些患者還可累及掌跖和指甲，表現為掌跖點狀角化、甲下角化過度、縱向溝紋、甲緣V型缺損等。部分患者可伴有口腔黏膜或食管黏膜的損害［1-2］。Chung等［3］報道了1例臨床表現為面部痤瘡型毛囊角化病。最近的一些研究表明，一些DD患者家系中還可合併神經、精神疾病，如癲癇、智力發育遲緩、慢性進行性腦萎縮等，認為毛囊角化病不單是皮膚損害，可能是一種系統性疾病。

毛囊角化病. 吳志華， 李順凡主編. 現代皮膚性病彩色圖譜， 廣東人民出版社，298.

1 致病基因的定位

1993年Craddock和Bashir幾乎同時將DD的致病基因定位在12q23 ～ q24.1上。直至1999年，Sakuntabhai等［4］最終發現致病基因位於12q23 ~ q24.1區域內編碼肌漿/內質網鈣離子-ATP酶2（sarco/endoplasmic retmulum Ca2+ATPase isoform2，SERCA2），ATP2A2基因是該病的致病基因，該基因長約76 kb，由21個外顯子組成，在皮膚角質形成細胞內高表達。到目前為止，已有超過187種致病突變，包括錯義突變、無意突變、移碼突變、替換、插入、剪切、刪除等［5］。

2 ATP2A2基因突變情況

2010年，Tsurnta 等［6］在日本家系中發現第2外顯子缺失c.120_122delGTT。同年，Song等［7］發現15號外顯子2282位置鹼基G→T。Godic等［8］發現4個新突變A516P、R559G、463-6del6、1762-6del18。Li等［9］發現761A→G突變，D254G。2011年，Klause?鄄qqer 等［10］在奧地利家系中發現7個突變（L32P、149-158del10、S72Y、F73S、K460X、 2734delC、 T982M）。同年，Lu等［11］在中國家系中發現c.632G > A（p.G211D）突變。2012年，Miyabe等［12］在日本家系中發現第15號外顯子c.2224 G→A （p.G742R）。同年，中國學者Shi等［13］發現一個新的剪切突變c.1761 + 2T > C （IVS13 + 2T > C）和一個新的移碼突變（c.2778-2779insC; p.L927fsX981）。2013年，日本學者Ueo等［14］在ATP2A2基因第698位發現錯義突變導致丙氨酸→脯氨酸。

3 SERCA2鈣泵的研究

SERCA又叫鈣離子ATP酶，SERCA泵能將細胞內鈣泵入內質網中，維持細胞內低鈣水平，在鈣離子的信號傳導中具有重要作用。SERCA屬於P型鈣離子ATP酶家族，根據結構的不同，又可分為3型，即SERCA1、SERCA2、SERCA3，分別由不同的基因編碼。與DD相關的是SERCA2，又分為3種亞型：SERCA2a、SERCA2b、SERCA2c。同為ATP2A2編碼，只因剪切位點不同而導致結構不同。另外，這3種亞型的分佈也具有組織特異性，其中SERCA2a主要分佈於心臟、腦組織和慢速收縮骨骼肌；SERCA2b主要分佈於平滑肌和非肌肉組織中，包括表皮。SERCA2c則分佈在上皮細胞、造血細胞和單核細胞中。SERCA2的超微結構已基本明確，包括β鏈、磷酸化區和ATP結合區胞質面的3個功能單位以及跨膜部分的10個跨膜蛋白（M1-M10）組成，另有鉸鏈區把ATP結合區和跨膜蛋白連接起來，形成一個完整的功能單位。

SERCA2通過利用ATP水解釋放的能量將細胞內鈣泵入肌漿網/內質網中，維持胞內較低的鈣離子水平及內質網適宜的鈣離子濃度，進而維持正常的鈣離子信號轉導。除此之外，SERCA2還在蛋白合成、翻譯、分泌所需的含鈣環境中起重要作用［15］。

目前已經發現，鈣離子在調節表皮細胞分化、橋粒組裝以及細胞間的連接等方面具有積極作用，而內質網在信號傳導途徑、蛋白摺疊、調節細胞凋亡等方面也具有重要作用。DD患者ATP2A2基因的突變可導致鈣離子的轉運障礙，因此，推測這些突變使得內質網中鈣離子儲備耗盡或內質網中的鈣離子濃度變化影響到蛋白的合成和轉運，包括錯誤摺疊、翻譯后調節的缺陷、質膜蛋白和分泌蛋白的轉運異常。體外研究證實內質網上的SERCA2在橋粒的組裝上起到一定作用。在培養的DD模型角質形成細胞中，橋粒芯糖蛋白和橋粒芯膠蛋白的轉運僅輕度抑制，而橋粒斑蛋白轉運到細胞膜的過程嚴重受阻。橋粒斑蛋白是一個連接細胞支架和橋粒複合體的重要分子，其缺陷將破壞表皮細胞之間的連接，從而引起棘層松解。

4 規範性瞬時受體電位1 （TRPC1）與DD發病的關係

既往研究已知，瞬時受體電位通道是細胞膜上廣泛存在的一種非選擇性離子通道，至少存在6個亞家族，TRPC通道是其中一種。TRPC又包括七個亞類（TRPC1-7），其中TRPC1廣泛表達於神經細胞、心肌細胞、角質形成細胞等，在細胞的增殖分化和鈣離子信號傳導中起作用［16］。有研究表明，TRPC1的功能是儲存-轉運鈣離子的通道。Cai等［17］發現， TRPC1介導的鈣內流參與角質形成細胞的分化過程。角質形成細胞的分化受細胞內外鈣離子濃度的影響，在DD的鱗狀板層中發現存在TRPC1增量調節，在小鼠模型的SERCA2+/-表皮細胞層中也檢測到與TRPC1相似的增強調節。另外，研究發現，維A酸類能降低TRPC1相關性鈣離子流入，從而治療DD［18］。除此之外，有人認為TRPC1上調導致DD患者角質形成細胞異常。因此，調節TRPC1的藥物可能作為治療DD新的靶點［19］。

5 Bcl-2與DD發病的關係

病理研究顯示，DD的發病源於角質形成細胞的異常調亡，推測DD皮損處角質形成細胞調亡過程的異常可能與相關調亡基因的異常表達有關。而Bcl-2家族基因的表達產物與細胞的分化凋亡密切相關。基於此理論，2002年，Bongiorno等［20］用免疫組化法對此進行了研究，結果發現，皮損處的角質形成細胞內並沒有Bcl-2和Bcl2x的表達，而周圍正常皮膚內角質形成細胞中Bax卻表達明顯，但在皮損處的角質形成細胞內表達下降。2007年Pasmatzi等［21］也對11例DD患者和11例健康人表皮Bcl進行了研究，結果發現，與健康人的正常表皮對比，Bcl-2和BclxL的表達在患者的表皮中明顯減少，而Bax表達不變，由此推測，Bcl-2和Bcl-x表達的下降或缺失以及Bax在毛囊角化病皮損角質形成細胞內表達的不平衡很可能是ATP2A2基因突變對DD發病起作用的一個重要調節點，皮損處的角質形成細胞的調亡很可能通過其他的旁路途徑實現，最終導致了DD的典型病理變化即角化不良。

6 免疫因素與DD發病的關係

DD與免疫的研究國內外鮮有報道。Miracco等［22］研究發現，DD患者皮損中有大量炎症細胞浸潤和細胞因子失調，他們通過與尋常型天皰瘡、扁平苔蘚皮損以及健康人皮膚比較，發現DD患者皮損中表皮CD1a+陽性的朗格漢斯細胞（LC）以及真皮中CD123+陽性的漿細胞樣樹突細胞均顯著減少，且LC樹突短、胞體小、數量少，但在皮損周邊發現有CD1a+的LC出現。在DD皮損，CD4+T淋巴細胞是主要的炎症細胞， 小部分是CD8+T淋巴細胞和顆粒酶B陽性淋巴細胞。因此推測，角質形成細胞的遺傳學損害，導致了一些樹突細胞亞群的減少，從而存在局部免疫缺陷，導致感染概率的增加，甚至不可避免。已經知道角質形成細胞分泌的活性物質能促進LC的定植和調節免疫反應，各種不同的角蛋白為高密度的LC提供了良好的微環境，嚴重缺陷的角質形成細胞使表皮LC的密度減少，而皮膚的LC有刺激T淋巴細胞增殖和調節免疫的作用，表皮LC的減少可能導致局部T淋巴細胞的活性降低，導致皮膚感染機會的增加。

DD是一種遺傳性皮膚病，其根本的原因是基因突變，可能還有環境因素、局部免疫失調、鈣離子信號傳導、TRPC1受體電位和細胞凋亡等因素參與其中，共同導致了皮膚的過度角化並呈現出特徵性的臨床表現，其致病基因已明確為編碼SERCA2的ATP2A2基因，隨著遺傳學和分子生物學的發展，相信更多的與DD基因有關的突變以及調控機制被發現，從而加深對DD的認識。

參 考 文 獻（略）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2014.02.009

《國際皮膚性病學雜誌》，2014，40（2）：103-105

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