術後晚期黑色素瘤的輔助治療，該選擇Nivolumab還是Ipilimumab？

編譯：By Eva來源：腫瘤資訊

為了比較Nivolumab與Ipilimumab在切除術後晚期黑色素瘤輔助療法上的差異，來自紐約大學朗格尼醫學中心J.Weber等人開展了1項隨機、雙盲、臨床III期研究，相關研究結果發表在近期《NEJM》雜誌上。

背景

Nivolumab和Ipilimumab均為免疫檢查點抑製劑，現已批准用於治療晚期黑色素瘤。基於1項臨床III期的研究成果，Ipilimumab較安慰劑能在治療無複發、總體生存率上存在明顯優勢，因此美國FDA同樣批准Ipilimumab用於黑色素瘤的輔助治療。

針對不可切除的IV期黑色素瘤患者的臨床研究表明，PD-1阻滯抗體較Ipilimumab相比，治療有效率更好、持續時間更久，而且治療安全性上更為有利。由於PD-1阻滯劑主要在腫瘤微環境上發揮作用，因此PD-1用於黑色素瘤微小病灶患者輔助治療的可行性，仍需要進一步的研究證實。

方法

研究人員隨機納入906例接受完整切除的IIB、IIIC或IV期黑色素瘤患者，年齡均在15歲以上，術后靜注Nivolumab（453例，用量3 mg/kg，用法每2周1次）或Ipilimumab（453例，用量10mg/kg，用法每3周1次，共4次，后改為每12周1次）。

上述患者給葯均至少持續1年以上，因疾病複發、不可耐受的毒副反應或其他因素而同意停止給葯。研究的首要終止評估指標為意向治療患者的無複發生存率。

圖1.Nivolumab組合Ipilimumab組患者的無複發生存率分析。A圖顯示兩組意向治療患者，即總體的無複發生存率，顯然Nivolumab組的無複發生存率要高於Ipilimumab組；B圖顯示兩組PD-L1表達低於5%的患者無複發生存率，其中Nivolumab組在第12個月為64.3%，Ipilimumab組對應為53.7%；C圖顯示兩組PD-L1表達超過5%的患者無複發生存率，其中Nivolumab組在第12個月為81.9%，Ipilimumab組對應為73.8%。

研究結果顯示，在最少為18個月的隨訪期內，Nivolumab組12個月無複發生存率為70.5%，而Ipilimumab組對應為60.8%（如圖1所示）。在進一步腫瘤分期的亞組分析上，Nivolumab組的無複發生存率均優於Ipilimumab組，詳細比較如圖2所示。

圖2.Nivolumab組和Ipilimumab組IIIB/IIIC期或IV期患者的無複發生存率分析，A版面示Nivolumab組IIIB/IIIC期患者在第12個月的無複發生存率為72.3%，Ipilimumab組對應為61.6%；B版面示Nivolumab組IV期患者在第12個月的無複發生存率為63.0%，Ipilimumab組對應為57.5%。

用藥安全

用藥安全性分析上，Nivolumab組出現任何不良反應的比例為96.9%，優於Ipilimumab組的98.5%。兩組常見的不良反應有體乏，腹瀉，皮膚瘙癢，皮疹，噁心，關節疼痛，身體虛弱，甲狀腺功能減退等。

在治療相關的3級或4級不良反應評估上，Nivolumab組的發生率為14.4%，而Ipilimumab組為45.9%。在因任何不良反應而終止治療的評估上，Nivolumab組的終止率為9.7%，Ipilimumab組為42.6%。此外，在給葯100天以上時，Ipilimumab組報道有2例（0.4%）患者死於毒副反應（如骨髓抑制和結腸炎）。

因此，對於接受完整切除后的IIIB、IIIC或IV期，與Ipilimumab的輔助療法相比，Nivolumab的輔助療法能給患者帶來更長的無複發生存率，同時3級或4級不良反應發生率更低。

結論

從研究中我們可以看到，無論PD-L1的表達情況如何，患者均能從Nivolumab治療中獲益更多。在先前轉移性黑色素患者中，研究人員發現，不管BRAF基因陰性還是陽性，接受Nivolumab輔助治療可以使患者明顯獲益。

對於下一步的實驗計劃，研究人員將會分析上述患者外周血液冷凍樣本中Nivolumab和Ipilimumab的生物學標識，看這兩者之間是否會存在差異、以及差異背後的意義。

參考文獻

Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IVMelanoma

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709030

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