食管粘膜下鱗癌我們需要了解更多

譯：Bavaria 校：Rock來源： CardiothoracicSurgery

近期來自 Ann Thorac Surg雜誌上的一篇關於《Clinicopathologic Features of Submucosal Esophageal Squamous Cell Carcinoma》的文章引起了我們的廣泛關注。

概述

粘膜下食管鱗癌的預后存在很大差異，對於預后良好的患者，或許可以接受非手術治療方案；對於預后不佳的早期食管癌患者，或許需要接受侵入性治療。通過研究淋巴結轉移及複發情況，研究者試圖尋找粘膜下食管鱗癌的預后因子。

本研究納入了137例接受系統的大範圍淋巴結清掃的粘膜下層食管鱗癌患者。根據腫瘤侵犯粘膜的深度，粘膜下腫瘤分為SM1，SM2，SM3。通過單變數及多變數分析來確定預后因子。

SM1，SM2，SM3的淋巴結轉移率分別為18.8%，30.5%和50.0% ；總體5年複發率為21.9%，SM1，SM2，SM3的5年複發率分別為9.4%，18.6%，34.8% 。SM1均為原位複發，而SM2及SM3存在遠處轉移。SM1，SM2，SM3的5年生存率分別為83%，77% ，59%。根據U檢驗，確定淋巴結轉移、粘膜侵犯深度及腫瘤位置是影響患者預后的因素。根據Cox風險比例回歸模型，確定粘膜侵犯深度（HR2.51,95%可信區間1.37~4.16）及腫瘤位置（HR2.43,95%可信區間1.18~4.63）是術前的預后因子。

腫瘤位置（胸廓上段食管腫瘤）和腫瘤侵犯深度（SM3）是粘膜下層食管鱗癌預后的危險因素，但是淋巴結轉移並不是預后不良的預測因子。

研究背景

由於近年來胃鏡檢查技術的發展，確診為局限於食管粘膜下層的淺表食管腫瘤數量不斷增加。許多研究證實粘膜下層食管鱗癌往往伴有淋巴結轉移轉移，並且手術切除是粘膜下層食管鱗癌的有效治療方式。雖然接受手術切除的淺表食管癌患者可以獲得良好的預后，但手術卻降低了生活質量。

因此，諸如腹腔鏡下經食管裂孔食管切除的微創手術被廣泛應用。經食管裂孔食管癌切除與擴大淋巴結清掃的胸腔鏡食管癌切除預后相同，但個別T1bN1期的患者，其無病生存預后不佳。由於淋巴結跳躍性轉移的概率高，有研究提出局部淋巴結清掃是不可取的。因此，為了進行如經膈肌食管切除的低損傷手術，需要對淋巴結的轉移概率及方式進一步研究。

食管癌治療的非手術方式包括內鏡治療、放化療。內鏡治療對於局限於粘膜固有層的食管癌是有效的，但是對於易發生淋巴結轉移的粘膜下層食管癌，內鏡治療是不合適的。同步放化療對淺表食管癌的療效已經得到證實，對於T1N0M0食管癌，同步放化療聯合內鏡治療是一種選擇，但是，放射區域尚未明確。因此，需要進一步研究粘膜下層食管鱗癌的淋巴結轉移及腫瘤複發的模式。

相反的，部分淺表食管癌有預后不佳的因素，例如進展期食管癌。淋巴管侵犯、淋巴結轉移、病理分期、SM3侵犯是進展期食管癌的獨立預后因子，但是這些危險因子尚未被證實。有研究報道對於IIB 期、T1N1 期食管鱗癌，術前或術后化療是有效的。如果預后不佳的食管癌群體能夠被監測，那麼可以選擇進行新輔助或輔助治療。

鑒於此，研究者收集單中心的，接受食管切除的粘膜下層食管鱗癌患者，分析其手術結果、淋巴結轉移和複發的模式。根據淺表食管癌患者的腫瘤位置及侵犯深度，研究者分析研究最佳的淋巴結切除範圍及放療區域。同時，研究者試圖發現淺表食管癌的不良預后因子，以此幫助患者通過輔助治療獲益。

患者及方法

日本廣島大學附屬醫院評審委員會通過了本項回顧性研究。本研究收集了1990年1月至2011年12月期間，在廣島大學附屬醫院接受食管切除的腫瘤僅侵犯粘膜下層的早期食管磷癌的137例患者。

研究的納入標準如下：1、術后病理報告確定為粘膜下層浸潤的粘膜下層食管鱗癌； 2、患者接受了根治性淋巴結清掃的胸腔鏡食管切除；3、未接受新輔助化療或放化療。術前所有患者均接受了上消化道鋇劑造影、胃鏡、頸胸腹部ct。對術后病理確診淋巴結轉移的患者，進行2種方案的術后化療，分別為多西他賽(50 mg/m2, day 1) +5氟尿嘧啶(700 mg/m2 days 1 through 5), 順鉑 (80 mg/m2, day 1) +5氟尿嘧啶(800 mg/m2 days 1 through 5)。自2005年後，有7例患者接受了前一種化療，另外7例患者接受了后一種化療。化療標準遵循美國東部腫瘤合作組織的標準。

手術及病理檢測

位於胸部中上段的早期食管癌患者接受胸腔鏡下食管切除同時進行2野或3野淋巴結清掃（即McKeown 食管切除術，其中有2例患者接受了Ivor-Lewis食管切除）。位於胸部下段的早期食管癌患者接受經膈肌食管切除同時行2區域淋巴結清掃。經后縱隔或胸骨後路徑，採用胃管進行食管重建。

所有病例標本均有高年資病理科醫生檢測，依據第七版UICC的TNM腫瘤分期進行病理分型。腫瘤侵犯食管粘膜下的深度被分為3級，SM1 （淺表浸潤），SM2 （浸潤到達粘膜下層2/3），SM3 （深層浸潤）。其中3例患者為多中心腫瘤病灶，將浸潤程度最深或直徑最大的腫瘤視為主要病灶。所有切除的淋巴結根據其位置進行識別和分離。根據日本食管癌分型標準，淋巴結可分為5群，分別為頸部淋巴結群，上胸段淋巴結群，中胸段淋巴結群，下胸段淋巴結群，腹部淋巴結群。上胸段淋巴結群包括喉返神經旁淋巴結和食管旁淋巴結，中胸段淋巴結群包括氣管旁淋巴結和中胸段食管淋巴結，下胸段淋巴結群包括下胸段食管淋巴結。

隨訪和數據分析

術後患者接受隨訪，第一年每3個月接受一次CT複查，第二年每4個月接受一次CT複查，第三年每6個月接受一次CT複查，此後每1年接受一次CT複查；平均隨訪時間為71個月，且患者每年接受胃鏡檢查。在細胞學、病理學、影像學（包括CT、MRI、PET、ECT、B超）上任何有腫瘤可疑的病灶或腫瘤臨床表現均被認為是腫瘤複發。局部淋巴結複發定義為手術切除區域的非原位複發。研究者在2016年4月進行所有數據的綜合分析。

總體生存率使用Kaplan-Meier 方法計算得到，時間跨度為術后至隨訪結束或隨訪期間死亡，其中有4例患者死於術后併發症；使用log rank單變數檢驗對統計學差異進行檢驗。本研究通過Kaplan-Meier 方法計算得到生存率，並用log rank檢驗進行統計學檢驗；通過Cox比例風險回歸模型確定獨立預測因子。本研究的統計學軟體採用SPSS 10.5版(Chicago, IL)；檢驗水準為5%。

結果

表格1： 患者臨床特徵

患者均診斷為食管鱗癌，平均年齡為64歲（47歲~81歲），其中男性119例，女性18例。所有患者均接受宏觀及微觀下的R0切除，其中41例接受3區域淋巴結清掃，90例接受2區域清掃。4例因M1淋巴結轉移，分期為pM1。平均淋巴結清掃個數為35（範圍15~78）。表格2顯示隨著腫瘤浸潤深度的增加，淋巴結轉移的概率逐漸增加。46例SM3浸潤的患者中，有23例發生淋巴結轉移，轉移的概率為50%。

表格2顯示隨著腫瘤浸潤深度的增加，淋巴結轉移的概率逐漸增加

表格3顯示淋巴結轉移的位置分佈與食管癌的位置相關

上段食管癌，易發生頸部淋巴結和上胸部淋巴結轉移；中段食管癌，易發生廣泛淋巴結轉移，可累計頸部、胸部、腹部淋巴結；下段食管癌，未發現頸部及上胸部淋巴結轉移。

平均隨訪時間為71個月；其中，30（21.9%）例患者食管切除術后複發。表格4顯示了不同浸潤深度的複發模式。SM1期患者中只有3（9.4%）例發生局部淋巴結轉移（該淋巴結在手術區域內）；SM2期患者中11（18.6%）例發生淋巴結轉移，其中8例為局部淋巴結轉移。遠處轉移往往發生在腫瘤浸潤深度超過SM1的食管癌患者，其中主要是SM3期食管癌患者。

本研究中未發現原位複發。除外死於食管癌的患者，26例患者患有其他早期腫瘤，其中頭頸部腫瘤8例，肺腫瘤7例，胃腫瘤3例，其他部位腫瘤10例。

SM1期術后5年和10 年cause-specific生存率分別為96.2%、96.2%，SM2期術后5年和10 年cause-specific生存率分別為92.2%、89.9%，SM3期術后5年和10 年cause-specific生存率分別為68.6%、68.6%（圖1A）。SM1期術后5年和10 年總體生存率分別為83.3%、73.7%，SM2期術后5年和10 年生存率分別為83.5、73.7%，SM3期術后5年和10 年生存率分別為58.1%、54.9%（圖1B）。SM1 與SM2的總體生存率無統計學差異（p=0.565），因此，可比較SM1/SM2與SM3的預后。

在單變數分析中，腫瘤大小（p =0.3076），腫瘤分化（p=0.9286），淋巴血管侵犯（p=0。7156）對生存率無影響。除了腫瘤浸潤深度（p=0.0030）外，腫瘤的位置（p=0.0.0467）及淋巴結轉移情況（p=0.0038）對總體生存率有重要影響。Cox比例風險回歸模型進行多因素分析后，提示總體生存率與腫瘤浸潤深度及位置關係密切，但與淋巴結轉移情況無明顯關聯。

討論

本研究的主要發現是腫瘤浸潤深度超過SM1預示著複發及遠處轉移的概率高。SM1與SM2的預后情況相似，但SM3預后較淺表粘膜下層浸潤差，而與局部晚期腫瘤的預后相似。

其中，僅3（9.4%）例SM1患者複發，11（18.6%）例SM2患者複發，但是兩者的5年生存率相同，這可能是由於其他原因導致的死亡和SM2相對較好的預后所引起的。8例SM2患者發生局部淋巴結複發，其中3例接受了輔助放化療或再次收穫，切目前仍然存活，這種現象可能預示著SM2相對較好的預后。而食管癌的解剖學及腫瘤特徵可以解釋SM3的不良預后。

D2-40免疫組化染色顯示食管粘膜層及粘膜下層的淋巴管分佈不均勻。在粘膜下層，淋巴管主要集中分佈於粘膜下層深部，並與更多中央淋巴管相連。因此，粘膜下層浸潤深度的增加提高了局部及遠處淋巴結轉移的可能性，也解釋了深層浸潤的預后不佳。腫瘤新血管形成及腫瘤蛋白水解涉及許多腫瘤學特徵，例如金屬蛋白酶的表達，蛋白酶（如胰蛋白酶）。這些酶在深度浸潤的腫瘤上呈高水平表達，這樣的高表達可能與SM3食管鱗癌的惡性程度增加相關。

粘膜下層食管癌術中淋巴結清掃範圍目前仍有爭議。一些研究曾報道對所有早期的食管癌患者進行三區域淋巴結清掃，並不考慮腫瘤的位置及病理類型，因為淋巴結轉移高發於頸部及上縱膈。不過，進行喉返神經及頸部淋巴結切除會影響吞咽功能，降低術後生活質量。

通過分析腫瘤位置與淋巴結轉移範圍，目前最新的研究顯示，下段食管癌患者發生頸部和上胸部淋巴結轉移的可能性及極低。對於腫瘤浸潤深度小於粘膜下層1/3的患者，無需進行頸部淋巴結清掃。

本研究的第二個新發現是，上段淺表食管癌的生存率低於中下段淺表食管癌。目前未有文獻報道有關腫瘤位置對預后的影響，而且也沒有研究評價腫瘤位置對預后的影響。26例上段食管癌患者中有7例（27%）發生了頸胸部淋巴結轉移，而111例中下段食管癌患者中只有8例（7%）發生了經胸部淋巴結轉移。對於上段食管癌進行完全的胸部淋巴結清掃有技術上的困難，這可能是上段食管癌預后差的原因。

一般而言，發生淋巴結轉移的粘膜下食管癌往往預后不佳。雖然單變數和多因素分析顯示淋巴結轉移是預后的預后因子，但是在目前研究顯示，對於粘膜下食管鱗癌，淋巴結轉移並沒有預后預測價值。 目前一項研究報道，淋巴結轉移陽性和陰性在生存率上無統計學差異。該研究者認為食管切除術中的淋巴結清掃範圍與大部分早期研究不同（例如經膈肌食管切除的局限性淋巴結清掃）。

本研究結果顯示淋巴結轉移陽性的SM1/2組5年總體生存率為83.6%，淋巴結轉移陰性的SM1/2組5年總體生存率為82.7%，兩組的預后在統計學上無明顯差異。但是，淋巴結轉移陽性和陰性的SM3組5年總體生存率分別為為41.7%、73.7%（P=0.0311），提示淋巴結轉移陽性的SM3預后更差。正如研究者提出的，SM1/2與SM3食管癌在解剖學和腫瘤學特徵上存在差異；該差異正好解釋了為什麼許多SM1/2食管癌即使發生了淋巴結轉移，腫瘤仍為局部疾病；而當腫瘤浸潤深度達到SM3，淋巴結轉移陽性導致食管癌發展為全身性疾病。

因此，研究者提出淋巴結轉移陽性的SM3預后差。基於上述考慮，研究者認為淋巴結轉移是SM3的預后因子，但並不是所有粘膜下層食管的預后因子。同時，從2015開始，發生淋巴結轉移的患者接受術后輔助化療和長期隨訪，可以減少淋巴結轉移對生存率的影響。

即使有高質量的人群篩選，單中心仍是本研究的不足。作為一項手術系列研究，本研究並未提及研究的可操作性。

總之，上段和SM3食管鱗癌的預后不佳。最近一項隨機研究顯示應用順鉑和5氟尿嘧啶的新輔助化療，可以提高II 、III期、T1b食管癌的術后總體生存率。雖然界定腫瘤浸潤粘膜下層的深度是困難的，但是對於有可疑深層浸潤或上段粘膜下層食管鱗癌的患者進行新輔助化療可以改善預后。但新輔助化療的療效需要通過進一步前瞻性臨床研究進行評估。

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby